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Kite的故事在中国会有怎样的续篇 | 右岸

2017-02-03 叁贰贰期 研发客



撰文 | 施樱子

Shi.Yingzi@PharmaDJ.com


最近一年多来,国内企业和全球领先的CAR-T技术公司之间已经有多起合作发生:首先是Juno和药明康德之间的合作,才过半年多Kite又宣布和复星成立合资公司,此外,国内公司上海隆耀生物、上海斯丹赛也开始与外部开展研究合作。可以说,近期国内与CAR-T相关的合作频发,这或许和CAR-T技术本身的特点有一定关系。


CAR-T在美国已经发布的临床试验数据显示,对B淋巴细胞相关的淋巴瘤和白血病等非实体瘤有不错的治疗效果,其他一些适应症则还处于较早期的探索阶段,有些也显示出一定的效果,但治疗中比较明显的几个特点是:患者开始接受CAR-T治疗时效率高,但一段时间后不少患者的疾病会复发,同时在临床试验中有超过半数的患者会发生3级以上的严重不良反应,在之前的临床试验中已经发生多起受试者死亡事件,同时CAR-T细胞的改造和运输费用高昂,可以说这个疗法对于患者而言是高风险和高收益并存。



30年前Kite的种子已种下

Kite Pharma成立于2010年,是一家才成立7年的年轻公司,但是早在30年前Kite的创始人Arie Belldegrun博士就已经种下了这颗种子。


1985年Belldegrun进入美国癌症研究所成为一名研究员,他的同事恰是领导美国癌症研究所外科分部达42年之久的Steven Rosenberg博士,Belldegrun当时加入了Rosenberg的一项新研究,即从癌症患者体内提取抗击肿瘤的免疫细胞,在实验室扩增后,再把它们回输人体。


但1988年研究员资格结束时,Belldegrun博士最终选择离开实验室成为洛杉矶加利福尼亚大学的一个著名的外科医生,然而Belldegrun博士在67岁时决心开始创业。他先成立了一家生物科技公司Agensys,后被一个大公司以超过5亿美元的价格收购,随后又参与了Cougar Biotechnology公司的新药研究,该公司开发的前列腺癌治疗药物Zytiga由强生公司于2009年以10亿美金收购。一个月后,Belldegrun博士和同事们及投资者们成立了Kite公司,探索肿瘤免疫治疗。


不过,Kite公司最终选择CAR-T作为研究方向还有些偶然。


一开始公司打算研发肿瘤疫苗,但此时Belldegrun从Rosenberg处得知原来的研究有了新的进展。佛罗里达州一位名叫EricKarlson的海洋承包商,身患非霍奇金淋巴瘤,接受四次治疗之后病情仍继续恶化,于是他成为了Rosenberg医生治疗的第一个病人。两轮这样的治疗之后,目前Karlson先生仍然活着,没有癌症已经八年,其使用的药物也就是最终的KTE-C19,也是这次复星和Kite成立合资公司后首先引入中国的产品。


Belldegrun后来回忆说:“当时我看了Karlson先生和第二个病人的X-光照片,确实被震惊了,我毫不怀疑,这将成为一种药物。” 


Kite创始人Arie Belldegrun博士


中国是否是Kite的新福地

事实上,中国CAR-T疗法的研究也是一片火热,过去已经开展的临床试验数量仅次于美国。从2013年起,中国301医院开始注册CAR-T的临床试验,随后中国CAR-T临床数目呈逐年递增趋势,至2015年11月,国内注册的CAR-T临床试验累计已经达到25项。


CAR-T疗法的热度走高固然说明国内临床研究实力的增强,但深入琢磨复星与Kite的这桩合作,便隐约可见双方在高风险与高收益并举的CAR-T疗法上的盘算。以下围绕CAR-T疗法特点所分析的一些现实情况,或许可以为关注者提供一些参考。


首先是监管部门这一关。各国的监管部门对此也是既鼓励新技术的开发,又对临床试验保持谨慎的态度。Kite的产品2015年获得了FDA的突破性疗法认定,但同时FDA又密切关注这个疗法的不良反应,Juno的临床试验出现连续三例患者死亡后被FDA喊了暂停。在中国,CAR-T技术一直属于卫计委管理的范畴。


自2009年3月起,中国卫生部颁布了《医疗技术临床应用管理办法》,“自体干细胞和免疫细胞治疗技术”被列入第三类医疗技术目录。紧接着公布的《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》中,自体免疫细胞(T细胞、NK细胞)治疗技术列于其中,这个法规让不少这方面的研究进入了临床应用。但2015年新法规要求细胞疗法参照药品进行临床试验,2016年5月4日,卫计委又叫停了细胞免疫疗法的临床应用,所以CAR-T疗法被限制在了只能临床研究不能临床应用的状态,业界时有传闻这项技术会并入药品审评部门统一管理,但目前未见相关的法规发布。


因此Kite等国内公司的产品虽然在国外已经进入中后期开发阶段,但在中国申请临床试验乃至上市的审批上可能会遇到一定的困难。鉴于复星医药本来即有一类抗肿瘤新药处于临床开发阶段,所以对国内法规的熟悉程度应该会明显优于Kite,如果有新的法规出台,国内公司也能更快顺势而变,成立合资公司以后将会有利于Kite的产品在中国进入临床研究。


其次,CAR-T技术有一个显著的特点:其技术发明和应用多与研究医院或者是科研机构有关。全球走得比较靠前的3家CAR-T技术开发公司,分别是诺华、Juno和Kite,除了Kite和美国癌症研究所合作以外,诺华也和费城宾夕法尼亚大学附属儿童医院有紧密合作关系,全球第一例CAR-T治疗白血病就是在这里完成(扩展阅读:《在费城儿童医院,CAR-T治疗儿童癌症研究自有一番天地》),Juno的研究则主要在纪念斯隆·凯瑟琳癌症研究中心进行,这些医院都有强大的科研实力。


CAR-T至今还属于一种个性化治疗方案,患者治疗方案的实施与医院无法分离,这不同于其他疗法的患者可能可以在家中自行服药接受治疗,且CAR-T疗法的风险性高,技术操作难度大,所以Kite的产品要到中国开展后续研究,需要有高度契合的医疗研究机构加入,鉴于监管的原因最近医疗机构开展这类研究也比较谨慎。但复星医药总部在上海,本身所处的地方医疗资源丰富,之前又与很多有实力的医院已经建立起合作关系,且复星在高端医院方面的建设投入和布局将来也可能对研究产生一定的帮助。


这次合作还有很重要的一个环节是产品的生产。从体外改造细胞到回输,这个过程不能批量进行,具体情况因患者而异,而且国内人类遗传办对于细胞的出境也有严格的审批,所以如果细胞加工厂在境外,患者获得治疗的时间会明显增加,而且细胞长距离运输也存在一定的风险。


值得注意的是, Kite和复星的合作价格要比同期的Kite和日本公司第一三共的价格低不少,这个引起了外界的一些猜测,认为中国产品上市后的销售潜力比较小,分析师预计该公司将对其开发的新的治疗手段收取患者至少200,000美元的费用,因为该疗法被计划作为一次性的治疗方法,但这个费用在国内没有医保资金支持的情况下,少有患者能够承担这样的治疗费用,而且目前这个疗法大多数患者的治疗有效时间在半年左右,很多患者可能还要接受二次治疗,费用将更加高企。


此外,诺华公司解散了原来的CAR-T研究部门,从现在看,主要可能还是市场较小的问题,诺华的CTL019/119在急性白血病的疗效非常显着,丝毫不落后于Kite和Juno,但CAR-T暂时不能向实体瘤的治疗拓展,而只在血液癌症方面使用,即使每位患者50万美元这些产品也就是10亿左右的峰值销售,更重要的是在血液肿瘤治疗方面还不断有新的药品上市,会抢占CAR-T的治疗市场。


美好的猜想

虽然未来充满了诸多不确定性,但也不能排除未来是美好的:一旦CAR-T技术可以成熟地在本土化的公司进行生产,在中国各项成本比较低的情况下,或许能够降低治疗费用;此外,除了CAR-T技术,Kite还有诸如TCR-T的其他免疫治疗方法正在开发,这个针对多个难治性实体瘤的疗法已经有一些数据显示其疗效,复星与Kite的合资公司是否会加快一些Kite研发管线的新产品进入中国的时间?未来这个合资公司还留给观察者许多想象的空间。


责编 | 姚嘉

Yao.Jia@PharmaDJ.com

施樱子

Shi.yingzi@PharmaDJ.com

研发客  记者



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