关于辉瑞GKA的"营养小菜"都在这里 | 老梁说药
撰文 | 梁贵柏
gbliang55@hotmail.com
辉瑞的GKA有戏吗
据研发客报道，2016年12月13日，辉瑞与一家苏州新兴企业——派格生物医药公司签署了授权后者开发适合中国患者的降糖药——葡萄糖激酶激动剂类药物（GKA）的合作，成为年底研发交易又一大重头戏（延伸阅读：《GKA领域本土“小体量”新来者》） 。
“辉瑞的GKA有戏吗？”消息刊出后有很多读者这样问我。我说如果你真的想知道其实并不难，因为据派格方面的介绍，辉瑞的GKA是目前为止获得GKA临床研究数据最多的产品，包括入组最多国家和地区的受试者，以及拥有动物实验数据最多的项目。
既然做过这么多试验，有这么多已经公开的数据可供解析，对稍稍有些知识背景的业内人士来说，得出自己的结论应该不是太难的。
牡丹 摄影｜梁贵柏
信息快餐
自从我开始写《老梁说药》就不断有人问我：你这么多故事都是从哪里来的？其实这些故事最初的来源基本上与你们一样，都是从包括微信在内的这样或那样的渠道“道听途说”来的。我把微信也归入“道听途说”，因为微信群里几乎没有原文，都是这个“小编”，或是那个“大咖”的解读。即使难得有人贴上一篇刚刚发表的原文，又有几个人会花时间去认认真真地阅读？
在来去匆匆，“先赚一个亿再说”的今天，大家更喜好的是别人，最好是专家或者牛人，先消化或者部分消化了之后，再提取和编辑出来的“信息快餐”。这些“信息快餐”的优点是容易消化，在手机上刷几个屏之后便能知道大概，在同事和同行之间侃一侃应该是没什么问题了。缺点呢？“营养成分”不够嘛。如果你想用“信息快餐”里刷来的东西去立项或投资就会觉得脚底打飘，底气不足了。
哪里去寻找“营养”丰富的信息产品呢？那就让老梁用原始的“食材”给你们呈上一到关于辉瑞GKA的“营养小菜”。
数据与解读
先来看2016年辉瑞发表的两组临床Phase Ib 的数据[文献1]：“Thirty-two percent of patients who receivedthe split-dose regimen of PF-04937319 and 43% of those who received theonce-daily regimen had ≥1 confirmed hypoglycemic AE……AE rate in patients whoreceived sitagliptin in the present study (is) 13.3%”这里PF-04937319是辉瑞GKA临床试验药物的代号，第一组是每天250毫克分两次给药，有32%的患者出现至少1次低血糖副作用，第二组是每天300毫克一次性给药，有43%的患者出现至少1次低血糖副作用，而服用西格列汀的对照组是13%。
排除人为的错误和故意造假的东西不说，原始数据应该是真实的、可重复的，但是一组数据说明什么问题，可以根据它们得出什么结论却是由“专家”来解读的。面对同一组数据，由于知识和文化背景的不同，由于经济利益和政治倾向的不同，两个专家很可能做出不同的解读，甚至得出相反的结论。
现在我们来看文章结尾处辉瑞作者的解读：“Administration of PF-04937319……has the potential to improve glycemic controlmore effectively than the DPPIVi, sitagliptin, while maintaining an acceptable risk-to-benefit profile.”他们认为服用PF-04937319有可能获得比西格列汀更有效的血糖控制，同时保持可以接受的风险和效益的总体性质。
简单地讲（辉瑞作者认为）：疗效有可能超越，风险可以接受。果真如此吗？
字里行间
即使你不是糖尿病专家，只要静下心来在字里行间找一找，还可以发现很多有意思的信息。
比如文章开头的引言中提到：“In the first multiple-dose dose-escalating study,a 300 mg dose of PF-04937319……was determined to be the maximum tolerated dose(MTD)…...”[文献2] 两个很自然的问题就来了：第一，认定一次服用300毫克为最大耐受剂量肯定是有原因的，他们看到了什么毒副作用？第二，既然已经知道300毫克是最大耐受剂量，为什么要做250毫克剂量一天两次给药，这是出于怎样的考虑？
第一个问题的答案作者已经在文章的引言中给出了：“To date, hypoglycemia has been the only identified risk in the clinical program…...”到目前为止辉瑞的临床试验没有发现除了低血糖之外的其它风险，也就是说辉瑞认定43%的低血糖发生率是患者可耐受的上限了。第二个问题的答案作者没有直接给出，虽然可以根据只言片语做些猜测，但是基本原则肯定是不变的，那就是要在安全的前提下找出最有效的剂量。
再来看辉瑞作者关于起效剂量的结论[文献2] ：“In the 639 patients randomized, theminimally efficacious PF-04937319 dose was identified as 50 mg once daily.”每天50毫克是最低起效剂量，也就是刚好能看到一点点效果。那每天100毫克呢？文献是里有数据的，你们可以自己去查。如果到了接近最大耐受剂量才“有可能超越”，低剂量不看也罢了，你说呢？
GKA窄门
葡萄糖激酶不是新的靶点，已经有大量的、很有价值的基础研究和临床试验数据公开发表了，这些早期的数据可以为后来者提供宝贵的经验和教训。辉瑞作者在引言中声称：“PF-04937319 is a partial activator ofglucokinase, designed to maintain efficacy……while having the benefits ofimproved durability, positive pancreatic b-cell health, and reduced risk for hypoglycemia andweight gain.”这是很好的设计思路，但辉瑞的PF-04937319是否做到了，你自己去琢磨。
这句话从字面上理解（至少辉瑞作者这样认为）：低血糖和体重增加是早期GKA，尤其是全激动剂（full activator）的两个通病，疗效的持续性也有待验证。当然他们认为GKA的优点也不少：比如降糖效果显著、能同时作用于肝脏细胞和胰岛β细胞、有利胰岛β细胞功能，等等。正是因为如此，仍旧有不少行家看好这个靶点。
在可持续疗效与毒副作用之间，也许还开着一扇窄门，我们期待着一位远见卓识又不轻易言败的勇者能率先冲过这扇GKA窄门。
感谢资深糖尿病专家李才博士和周云平博士在本文写作期间提出的意见和建议
2017年1月于新泽西
[文献1] W. S. Denney, et al. Clinical Pharmacology Drug Development, 2016. 5(6), 517-527.
[文献2] N. B. Amin, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2015. 17, 751-759.
责编 | 胡小洁
Hu.Xiaojie@PharmaDJ.com
梁贵柏
梁贵柏博士早年就职于默沙东实验室，后加入药明康德，潜心钻研药物化学。老梁博士勤于思考、善于表达，以其渊博的知识、独特的视角和生动的文字，通过《老梁说药》栏目给大家讲述新药研发“背后的故事”，令人耳目一新，脑洞大开。
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