变革与创新是监管系统成长的优秀基因 | FDA历史逻辑

FDA办公区有一条走廊，远远望去像五彩花海  摄影 | Grace

撰文 | 齐麟

苟日新，日日新。有人说，离开FDA三年就不能再夸口说自己了解FDA了。确实，听一些多年前曾供职FDA的人员讲课或聊天，便能体会到，他们谈及的FDA与当下的FDA在理念上虽无大的差异，但实际上已有很多不同。FDA是一个天然亲近变化的机构，创新是这个机构与生俱来的基因。

组织变革给FDA带来成长

FDA不是天生的大机构，它由一个人、一个小小的处室成长而来，经历并不平坦。自1930年这个机构定名为食品药品管理局（Food and Drug Administration），先后隶属4个不同部门：

1940年，从美国农业部（USDA）调整到联邦安全署（FSA，Federal Security Agency）管辖；1953年，从联邦安全署调整到卫生教育和福利部（Department of Health, Education and Welfare）管辖；1979年，管辖部门变更为卫生和人类服务部（Department of Health and Human Services）。

在部门转隶过程中，美国国会还不断给FDA增加职责和权力，特别是常常从曾经或现在的母部门划转职能交予FDA。

1968年，食品安全和应用营养中心（CFSAN）承担的海产品、牛奶和食品服务卫生项目从公共卫生服务署（Public Health Service）调整到FDA。1971年，国家毒理学研究中心成为FDA一部分。同年，医疗器械和辐射安全中心（CDRH）承担的《健康和安全辐射控制法》（Radiation Control for Health and Safety Act）规定职责，生物制品评价和研究中心（CBER）承担的《生物制品法》规定的职责，移交给FDA。

2007年，国会又将烟草划为FDA管辖，烟草制品中心（CTP）随之进入FDA。当然，在这个过程中，FDA的一些监管权力也会调整出去。例如，1957年国会将禽类的主要管辖权移交给农业部（USDA）；1970年，农药的管辖权被调整给环境保护署（EPA）；1970年，控制物质（controlled substance）的管辖权被调整给毒品执法署（Drug Enforcement Agency）；1972年，危险品的管辖权移交给消费品安全委员会（CPSC）。

在部门转隶和职能调整过程中，监管权力发生调整，机构、人员和经费也随之调整。总的来看，这些改革和变化，造就了FDA与所在部门之间相对独立的关系，树立了FDA在公众面前的独立形象。更重要的是，正是这些变化明确了一个趋势——不断强化联邦事权，不断集中扩大FDA职责，不断加强和改善食品药品安全。

2016年6月，6位FDA前任局长在会议讨论认为，FDA在联邦政府中的地位不够高，现有机构设置使干预或影响监管科学决策成为可能。他们一致呼吁提升FDA的地位，让其成为内阁机构，赋予FDA更多自主权，有助于进一步保护和促进公众健康。这样的意见也许并不能影响国会的决定，但可以想象未来变革可能给FDA带来新的成长空间。

理念创新给FDA带来进步

从FDA的法定使命和愿景来看，FDA既关心上市食品药品的安全性、有效性，也关心食品药品领域的技术创新和进步，目标是最大限度地保护和促进公众健康。

在药品审评中，FDA的关注核心始终是临床疗效。但是，如何衡量和评价临床疗效，可能因技术的发展和对科学认识的深化而发生变化。我们可以仿制药审评标准的变化为例，体会FDA监管理念的进步历程。

最初，仿制药的批准标准重在对产品及原料药的化学分析。这与FDA的成长历史有关，因为FDA最初的科学家主要是做化学分析的。1938年，国会通过《联邦食品药品和化妆品法》明确FDA有权进行工厂检查和控制产品广告。此后，一直到20世纪60年代，FDA批准仿制药的重点都在于产品及原料药的化学分析。

但是，1967年氯霉素仿制药未能达到治疗效果的事件发生后，FDA认识到仅有化学分析是不够的。药品在血药浓度方面表现出巨大差异，将患者暴露于潜在的致命威胁之中。1974年关于药物生物等效性的科学研究说明，仿制药必须开展药物代谢动力学特性中的生物等效性研究，以作为化学分析的补充。

由此，为仿制药审评建立了以原研药的安全有效数据为基础的批准程序，明确了仿制药审评必须通过药学等效和生物等效双重审核，同时也加强了对仿制药生产过程的cGMP检查，确保仿制药的安全有效、质量可控。

近年来，由于药物领域科技发展，出现了各种复杂的给药系统、改良的释药产品和复杂的治疗方案。在考虑如何确定仿制药等效性时，参比药品在临床上的使用特性（therapeutic clinical intent）又日益成为需要考虑的关键要素。临床相关性（Clinical Relevance）成为仿制药审评中新的思考视角。现在，FDA的仿制药审评更多的要从临床使用角度考虑参比药品的临床适应症和使用特点，从而确定评估药学等效和生物等效的指标。

从这个例子里，我们可以看到，FDA有关仿制药监管的核心理念并没有发生改变，但其理念的具体表达和监管措施却发生了重大变化。这样的变化创新与技术进步、科学进步有关，也与FDA善于从本源问题出发进行思考的一贯逻辑有关，是FDA不断深化对制药技术和监管科学的认识的根源。

内部调整给FDA带来活力

近年来，FDA的职责和内部机构设置相对稳定，但其内部不时进行一些机构调整。例如，为了提高质量、加快仿制药审批，CDER内部进行了一系列改革，重新调整了合规办公室（OC），新设立了药品质量办公室（OPQ），将仿制药办公室（OGD）升格为“超级办公室”。这三个“超级办公室”的调整，涉及上千FDA官员的岗位和职责调整，不仅对业界影响不小，而且对内部人员影响也很大。

最近，FDA正在酝酿实施更大的改革以完善现场检查体系。现场检查是FDA对食品、药品（包括生物制品）、医疗器械、兽药和化妆品进行监管的过程中都需要采取的、最重要的事中监管措施。

对药品（包括生物制品）而言，监管的技术能力主要体现在审评、检查和检验检测3个方面；1938年（特别是1962年）以后，FDA得到法律授权，药品必须经过FDA的上市审评才能跨州流通，事前监管措施越来越重要；即便如此，将检验检测与现场检查紧密结合起来的事中监管仍是FDA确保药品质量安全的重要措施。对食品等FDA并未得到更多事前监管权力的品种而言，现场检查的重要性更是毋庸置疑。

长期以来，主导和执行现场检查工作的是FDA下属的监管事务办公室（ORA）。这是FDA内部人员数量最多的一个办公室，超过5000人，负责食品、药品、医疗器械、化妆品监管所要求执行的所有现场检查工作。改革以前，ORA是按照区域设置进行分级管理的。其中15%的人员在FDA总部工作，负责现场检查任务的分派、指导、法律法规修订、检查员培训、专家管理、现场检查结果的汇总等。其他85%的人员分布在地方。

ORA下设５个区域办公室（Regional Offices），管理辖区内的地方办公室，承担与地区办公室相关的人员培训、专家管理、任务分派等工作；全美有20个地方办公室、若干海外办公室和百余个地方检查站，直接负责辖区的现场检查工作。这种管理方式为FDA建立了覆盖全美的监管检查体系。

但是，近年来FDA内部对于这一现场检查工作模式有很多反思。为了应对科技创新和全球化所带来的挑战，FDA需要更为有效的手段将事前事中事后监管措施整合起来，监管这些技术越来越复杂、供应链越来越复杂的产品。2013年9月，FDA内部酝酿改革。

2014年2月，FDA的项目整合小组（PAG）建议ORA更好地与各中心整合，并根据FDA监管的不同领域重新调整。2016年初，FDA一些高级官员开始谈论这项名为“Program Alignment”（监管整合项目）的改革。

最近，FDA各个产品中心都在制定计划推进ORA与各产品中心的协调统一。2017年1月，FDA／ORA的官员在加州宣布这一改革将在5月15日生效，计划在2017财年实现重组。

这一改革的核心目标是深刻改变ORA与各产品中心的关系，按照品种重新调整ORA的合规检查政策和执法策略、重新组织人员工作安排、重新理顺信息系统，甚至可能调整实验室设置，等等。

放大图，由上万个职业人组成的花海般的墙壁，寓意每一个新药的问世来自于千万审评员和研发者的携手合作  摄影 | Grace 

现有的20个地方办公室将会得到保留，仍将保留对特定区域的覆盖，但同时每个地区办公室将专注于特定的产品领域。ORA的业务人员（包括地区办公室的工作人员）都将专攻单一项目领域，在业务上从地域管理转移到项目管理。地区办公室的主任在检查和合规工作上专注于一个产品项目，同时仍将保留他们对整个地区的日常监督。

这一内部调整变化是相当大的。改革不仅会影响ORA的运行，更将对FDA所有的内设实体机构产生重大影响，使现场检查与其他监管工作结合得更为紧密。这一改革会使得ORA中的检查员与各产品中心的关系更加密切，也会使得像CDER这样的产品中心能够对执法决策产生更大的影响力。

然而，这一调整并不是完全无风险的，改革也会触碰内部人的“奶酪”，可能会带来阻力。比如，改革可能会影响目前ORA的组织架构，区域办公室层面可能受到影响最大；改革可能要调整人员，是否会产生更多的人员成本、造成内部协调的困难、给联邦和各州的食品安全监管带来更多协调成本，都未可知。

结语

特朗普就任美国总统后，放松监管是必然。但在食品药品监管领域，特朗普和他挑选的FDA局长将如何改革，仍有待观察。近日，FDA/CDER传来消息，将改革新药办公室和新药审评流程。确实，对于FDA这样一个喜欢变化、创新的机构而言，监管创新当与医疗实践创新相匹配，变革是无需担心也无需争论的。需要的是在变革中保持理性、争论和妥协，更需要保持可以及时调整的灵活性。

研发客 | FDA历史逻辑系列

责编 | 毛冬蕾

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