在质疑和挑战中不断擦亮监管的“金字招牌”| FDA历史与逻辑

撰文 | 齐麟 

FDA的百年历史进程中，监管产业科技不断进步，如果监管技术不能跟上，就会出现“道高一尺，魔高一丈”的困境。更何况，FDA常常遭遇企业和各方面的主动挑战。

面对不断变化的情况、新的信息和新的挑战，监管方式不能停滞，而要以与之相称的、最好的、适用的科学加以应对。得当的监管，不是一成不变的监管，而是不断发展的监管，是不断提高科学化水平的监管。唯有如此，方能在质疑中生存和发展。这一点在药品监管，特别是新药上市审评领域，表现得更为突出。

“金标准”下的监管也会遭遇质疑

1962年，国会通过药品修正案，是为了阻止如“反应停”悲剧那样的公共卫生危机在美国发生。法案要求企业提供足够充分的、受控临床试验的数据，FDA依据这些证据才能判断药品是否具有其标签声称的效果。

FDA将此标准解读为随机双盲对照临床试验。药物临床试验必须使用统计科学的方法。开始试验之前，要明确定义试验的临床终点结果，这将是决定药物是否具有临床疗效的关键。一个临床试验是否成功，首先试验药物和安慰剂要在临床终点指标上显示差别，其次经过事先选定统计方法统计的结果必须具有95%的置信度（具有“统计显著性”）。

这一新药临床疗效的评判标准，在科学上被称为“金标准”。但作为新药有效性的监管要求，过去曾经、现在和未来仍可能遭遇批评——被认为过于严苛，阻碍了创新。著名的大经济学家、诺贝尔经济学奖获得者、芝加哥大学教授弗里德曼曾经在报纸上撰写过多篇评论，严厉批评FDA。

1990年，他在文章里写道：“到现在为止，已积累相当多的证据，表明FDA的监管达不到预期目标，与防范有害或无效的药物上市方面的贡献相比，其在延缓有价值的药品的生产和经销方面所取得的进展方面造成的阻碍更大。”

经济学家米尔顿·弗里德曼

弗里德曼尖锐地说，大众对FDA的期望就如同想要只猫“会汪汪叫”，FDA承担的就是不可能实现的任务。

质疑成为推动变革重要力量

监管作为一项需要投入和费用的公共活动，如果被质疑阻碍发展，尤其是影响了创新惠及患者，可以想象FDA承担的压力之大。类似的批评意见和1980年代以后急剧累积的公共卫生问题——罕见病和艾滋病药物研制缓慢——交织在一起，推动了FDA在审评审批制度方面的重大变革。

变化首先是在罕见病等未被满足的临床需求这个领域开始发生的。FDA对孤儿药的申报采取了“额外的合理灵活性”，FDA和企业在整个药物的研发过程探讨可能的灵活性领域，相当一部分批准上市的孤儿药并未严格适用传统的随机对照试验要求。

FDA开始和业界谈判，就新药的上市审批制度改革进行磋商，推动了1992年《处方药企业付费法案（PDUFA）》的出台。此后，FDA出现革命性变化，步入现代新药审评的新阶段。FDA的双重职责日益得到重视，不仅要承担保护公众健康的职责，同时负有促进公众健康的使命。

从1993开始实施PDUFA至今，FDA成功逆转了“药品上市迟滞”（drug lag），在经历了多个上市药品因安全性事件撤市的曲折之后，通过与产业界谈判制定PFUDA绩效调整审评政策，在保证药品安全、有效、优质和通过加快药品审评速度鼓励创新之间实现了平衡。

如果说，在PDUFA实施之前，FDA在速度——安全性的平衡上，过于倾向“安全性”；当FDA开始向天平的“速度”端移动，整个社会因此受益。按照PDUFA规定，对属于优先审评的新药，FDA 应在6个月内完成90%申请的审评；对属于正常审评的新药，FDA 应在10个月内完成90%申请的审评。

未来更多挑战

虽然社会上对FDA的批评并未消失，但在新药上市监管方面，各方促成了在PDUFA框架下的务实改革。PDUFA实施25年来，每隔5年，FDA和药业都会进行谈判，就新药研发和监管方面存在的问题进行磋商，提出解决方案。

PDUFA实施25年来，FDA克服了许多问题和困难，在不损害关于新药安全性、有效性和质量的高标准的前提下，加快了新药审评流程，实现了PDUFA对新药审评的绩效要求。

更重要的是，FDA经历这样的改革之后变得更加强大，对新药的研发和上市监管有了更多的工具和手段。FDA 的4种新药加快审批途径（分别是快速通道、突破性疗法、加速批准和优先审评）等制度设计也成为世界各国在新药审批制度建设中的仿效对象。在新药监管领域的制度创新，正在向生物药、仿制药、生物类似药、医疗器械乃至食品领域扩散。

FDA前任局长Margaret A. Hamburg曾经指出，监管得当时，不是产业发展和创新的拦路虎，而是实现有意义和持久创新的切实路径。如果监管部门掌握以更低的社会成本强化监管的能力，那么其为社会和产业节约下来的成本、减少的创新干预，都可以转化为经济成长的新优势。

不过，即使强大如FDA，未来面临的形势恐怕也很难海晏河清，新的批评和挑战仍将陪伴FDA。其实，质疑和挑战并不可怕。特别是，有理有据的批评和挑战更可能酝酿出务实的改革措施。

结语

回想弗里德曼的批评，从物种的变化来看，猫确实不可能变成狗；但是，一个组织的使命和文化可以逐步实现调整，一个组织的结构也不必一成不变，其中的人员更可能流动和变化，组织的变化是可以期待的。从这个角度来说，各种挑战和质疑恰恰可以迫使FDA不敢停歇、努力维护监管的“金字招牌”。

研发客 | FDA历史逻辑系列

责编 | 毛冬蕾

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