苹果砸中了牛顿，普那布林砸中了万春 | 右岸
撰文 | 徐唯佳
Sissi.Xu@PharmaDJ.com
在外界眼中，任何一家企业在纳斯达克敲钟的时刻都是最激动人心的。也有很多企业家将此视为重要的里程碑。然而，对于一家专注于创新的医药研发公司而言，上市只是一个必经的节点。
不久前，万春医药接受研发客采访时，公司在纳斯达克上市的余温还未消退，而公司共同创始人黄岚博士以及贾林庆先生并没有对此侃侃而谈，只是在聊及药物研发的过程及进展的时候表现得十分自信，且表示下一个目标是产品在中美上市，帮助患者是公司的终极目标。这恐怕是我们始终在寻找的、被称作情怀的东西。
甚至，当我们在谈到目前的估值情况时，两位也表示并不急躁。这一点，和投资方仙瞳资本的确高度吻合。
在纳斯达克现场，中间为黄岚博士，右一为仙瞳资本何南星博士。
“就美国而言，一个公司的价值在不同阶段都有不同的估值，对新药价值的评估已经很成熟。普那布林现在有2个注册临床在全球展开，对每一个适应症，Ⅲ期临床中期数据的价值达到20亿~30亿美金，在12~18个月就可以出来Ⅲ期临床中期数据。现在公司市值是4亿美金，再过18个月内就可以达到2个适应症的Ⅲ期中期数据。24~30个月就可以进入NDA申请或者批准，如果数据理想，每个适应症估值将超过50亿美金。”这应该是万春医药和资本方都笃定的原因。
仙瞳资本领投A轮、B轮投资超过2000万美金。其他资本方还包括华融资本、复星医药等。
“不可否认，万春在目前的阶段的确处于一个价值低估的状态。但仙瞳资本恰是看中这一点。我们并不去追逐一些价值已经释放的白马企业，相反如万春医药这样后期有很强爆发力的企业是值得投入的。”仙瞳资本何南星博士向研发客坦言。
“上市，并不意味着资本的直接退出。是否持续支持，要看企业是否有足够的长线价值。美国市场相对更理性一些。我们也更期待万春医药未来的价值。”
这让人想起了著名财经作家吴晓波先生的一句话：商业是一场节制的游戏。节制是有限责任，是有序竞争和优质化生存的必需，是商业利益与社会责任的均衡。
回顾数据发现新大陆
全美女博士奖、美国顶尖癌症研究中心博士后和研究员、《科学》杂志发表了关于蛋白质降解系统的文章、哈佛大学任职聘书......这其中的任何一个标签，都可以是一个完美的故事。然而，黄岚博士却选择用创业的方式来实现自己的情怀：“当我攀登了一个高峰之后，就想把自己研究的成果变成一个个产品来帮助癌症病人，而并非不断地发表论文。”
2002年，黄岚在美国开始创业，2008年又在无锡创立了麦涛岚华生物技术有限公司，并将一款自己设计的新药在临床前卖给了上药集团。随后，2010年，万春医药正式诞生。
其实，万春医药的成立，的确是有备而来。
公司目前最大的亮点——普那布林，是由黄岚博士在美国做投资人时发现的。“2007年在美国南加州最大的生物创投公司Forward Ventures做技术合伙人，负责看项目公司的药物筛选以及与中国市场的对接。当时有一家企业从1999年开始做一款药叫做普那布林。我看到Ⅱ期临床是做肺癌的市场，与中国的市场联结会比较好。并且观察到这个药免疫方面的数据。于是，2010年买下了普那布林中国的市场。2013年买下了全球市场。”
实际上，由于普那布林是从海洋微生物中提取的成分，药物的机理并不是很清晰。黄岚博士凭借多年研发经验的敏感度，捕捉到它除了做肺癌之外可能还有更多的潜力。“我们买下来之后，就从临床角度以及机理方面做了更多的探索。因为这是一个从自然物中提取的药物，只看见有效的数据，但并不知道为什么。但反过来看，当如果知道了为什么时，这个药物的前景就会更大。”
事实恰如黄岚所言，在万春医药对于普那布林进行肺癌Ⅱ期临床试验的过程中，意外地发现了该药物对于预防由化疗引起的白细胞降低症（以下简称升白）有非常显著的效果。而在免疫方面，团队也经过三年的努力找到了免疫靶点——GEF-H1，这是一个全新的靶点，研究结果发表在今年3月的Keystone会议上。理所当然，GEF-H1成为了first-in-class的药物。万春也着手了新的专利申请，专利保护到2038年。
这个故事听起来，似乎是苹果砸到了头上。然而，并不是每一个被砸中的，都能验证出万有引力定律。
正如创始人贾林庆所言，研发是环环相扣的。“临床做完一定要反过来回到临床前，看数据是否对我们有支撑。保护白细胞的作用的发现就是这样的一个过程。从临床数据中得到结果，再回到临床前来探讨它的机理，最后找到这样一个大的适应症。”
由临床再回到临床前，是一个回归本源的探索，也是一个重大价值的发现契机。普那布林这只苹果，让万春得到了这样的启示。
从数据来看，化疗药物多西他赛第一个疗程的第八天，白细胞降到最低点，此时33%的病人出现四级白细胞降低症，致死风险很大。万春医药用普那布林做了两个剂量的试验，将四级白细胞降低症降到5%以下，P<0.0003。数据总结之后，万春将成果与美国的专家进行探讨。美国白细胞降低症的NCCN治疗手册的创始董事会成员Dr. Blayney认为数据很独特，安全性高，用药简便。用了多西他赛之后隔一个小时就可以用普那布林，而GCSF需要隔一天才可以使用。目前，Dr. Blayney担任普那布林预防白细胞降低症Ⅲ期临床的PI。
团队实力推动中美双报
为了向FDA证明普那布林对于预防白细胞降低症的作用并不仅仅局限于与多西他赛的合用，万春医药又随后跟进了5个临床前模型。和其他化疗药物联合使用，做了一系列动物实验，可以发现普那布林能回升各种化疗引起的白细胞降低症。最终，FDA批准了一个很大的适应症——与所有化疗药合用，并用于所有由化疗引起的白细胞降低症。
据贾林庆介绍，目前，普那布林在美国进入Ⅲ期临床。4月25日，万春医药宣布普那布林联用多西他赛预防中性粒细胞减少症的2/3期临床试验的美国患者入组正在展开。
同时，中国的Ⅲ期临床的批文也将很快拿到。预计Ⅱ期做40个人，Ⅲ期做75对，总共就190人，平行做两个临床：一个是普那布林联用多西他赛，另一个是普那布林联用比多西他赛毒性更强一点的化疗药。
“升白的项目，从我们开始确定要做，一直到FDA批准我们全球多中心进入注册性Ⅱ期/Ⅲ期临床仅用了六个月的时间。”黄岚博士将高效归结为团队的实力。
“普那布林作为辅助癌症用药，FDA起初将它放在血液部门。如此一来，长毒就需要做6个月，而癌症药物的长毒只要做3个月。在团队开会讨论后，我们马上给FDA回复，普那布林只作用于癌症病人，而且我们Ⅲ期临床肺癌也是做癌症病人。最后，就让血液部门和癌症部门一起来审评我们这个药。”这其中，报批总监Gordon起到很大的推动作用。黄岚将自己在团队中的作用比作串起珍珠的线。这一点，同样得到了投资方仙瞳资本的认同。
当研发客与仙瞳资本聊及投资万春医药的初衷时，他们也坦言，看好黄岚本人的优秀背景，以及能游刃有余地连接中国和美国医药界的资源。
一般而言，做一个Ⅲ期临床试验需要1亿~2亿美元，而万春预估只需要大约2000万美元就把Ⅲ期临床做完。一方面因为大多数病人从中国来，另一方面，实现了中美双报，在中国大批量做的同时，也在美国和澳大利亚展开，就可以用最低的成本完成临床试验。
零的突破
实际上，实现中美临床双报的过程并没有结果看起来那么美好。在合伙人贾林庆看来，中美同步的话，中国这边的报批反而显得更重要。
“传统大公司的做法就是到美国FDA那边开会，批国际多中心Ⅲ期临床。他的义务就完成了。中国这边有10%~20%的病人参与进去。最终上市时国外先批，中国再批进口。但是我们是一家中国公司，我们为什么要做一个国外进口的药。所以我们就一直和CDE沟通，沟通到最后，就想出一个临床双报。但是也是一个探讨，因为没有人做过。”
为了实现中美双报的可能，万春方面做了很多准备。在与FDA开会时，邀请了中科院肿瘤医院的副院长石源凯教授。石源凯教授执笔并参与了中国肺癌治疗手册的制定。
他在会上介绍，中国的肺癌治疗方法与美国完全一样，两国在治疗方法上不存在差别，中科院肿瘤医院亲自参加的国际多中心项目有五六十个，而且FDA也亲自到现场来核查过。中国参与的几个药，也获得了FDA的批准，所以中国做的临床质量完全能达到FDA的要求。
这也是第一次，在临床试验质量上同FDA的一次交锋。至此，FDA愿意承认中国的质量，并同意了万春医药提出的75%病人在中国做临床的要求。
“如此大比例的病人在中国做，这个数据完全可以达到统计学意义，又可以同时满足中国的注册需求，实现中国1.1类新药的申请。这就是我们中美双报的愿望。”目前，万春医药拿到美国批文以及中国的批文。由于国际多中心Ⅲ期临床的试验可以跟国外同步，万春医药同时获得了中国生产的和美国生产的两个批文。对万春而言，在利润上也有更多的空间。
“我一直希望能把中国自主知识产权的药做到上市。尽管普那布林是万春的一个基点，但我们还是想把万春做成一个拥有自主知识产权，并站在世界舞台上的一家新药研发企业。”采访接近尾声，黄岚博士向研发客道出自己的心愿。在她眼中，first-in-class是最重要的。万春医药申请了普那布林的晶型专利、升白专利、靶点专利，黄岚博士均为第一作者。
“实际上，关于这个药，我们只探索到了冰山一角，未来还有无限的可能。”
“普那布林和PD-1合用是万春医药的第三个临床。在美国已经开始Ⅲ期临床收病人。在临床前，我们发现可以增加PD-1一倍的疗效，并且可能降低皮疹等副作用。将来，普那布林可以跟化疗药物增效减毒，也可以跟PD-1合用增效减毒。”同时，普那布林可以用于转移性脑癌。万春医药在临床前的数据中，发现其对胶质瘤的作用。
“所以，关于普那布林就有很多个适应症在做。除此之外，我们内部也在开发一些其他免疫机理的新型药物pipeline。”
说起这些在研药物，黄岚博士褪去了先前作为一个CEO的客观与冷静。此时正从她的言语和表情中缓缓流出的，是作为科学家所特有的严谨与率真。
责编 | 姚嘉
Yao.Jia@PharmaDJ.com
徐唯佳
Sissi.Xu@PharmaDJ.com
研发客 记者
往期 右岸 精彩回顾
贝达成功IPO，突围路径折射创新药上市融资窘境
点击“阅读原文”订阅 研发客 期刊