药品规制中的新问题和新方案 | FDA历史与逻辑

撰文 | 齐麟 

PDUFA（《处方药使用者费用法案》）是FDA历史上非常重要的制度创新。1992年以前，FDA药品审批速度是个大问题。PDUFA的出台，使得FDA可以使用企业支付的费用增加审评人员、优化系统，完成对积压的逾期申请的审评，提高审评时效性。

每隔5年，FDA和药业重新进行谈判，FDA同意完成一些具体的绩效目标，不断减少审批时限，实现了更可预见、更及时、更高效、更全面的工作程序。回顾起来，过去25年来，美国的药品监管领域确实发生了一场深刻的革命，实现了监管创新的实时推进。

在这样的持续创新进程中，FDA面临贯彻实施2016年的21st Century Cures Act（直译为《21世纪治愈法案》，也译为《21世纪医药法案》）的压力。国会要求FDA在不损害保护公众健康的前提下，以不提高研发成本或降低创新的方式，促进有前途的新技术领域的创新和监管。让我们来看一看，新形势下的FDA在药品领域面临哪些重要的新问题，需要哪些新的解决方案。

如何更好实现以患者为中心

满足患者的需求是药物研发的目标。进入21世纪，以“患者为中心”的呼吁再次成为各方关注焦点。但是，如何在新药审评观察中考虑患者的体验数据，如何推动以患者为重点的药品研发（Patient-Focused Drug Development，PFDD），成为FDA的新挑战。

患者在理解治疗情境方面具有独特视角，而现有的获取患者投入的机制常常限于只对有关具体正在审评的申请药品的讨论。FDA在PDUFA V中作出承诺，要推进以患者为重点的药品研发。

按照FDA/CDER战略规划办公室主任Theresa Mullin 2015年3月在一次会议上说明的，FDA将在2017年9月前就不同疾病至少召开20次会议，充分考虑药物研发的现有状态、FDA审评处室的具体关切和患者人群的需要，讨论可以为患者提供关注其疾病和治疗方法的角度，帮助提出一个系统化的方法收集患者关于情境和治疗的意见。每一次会议都会有摘要报告，将各方面的信息投入都反映出来，忠实地用患者的语言将其体验和观点总结出来，帮助识别出未被满足的需要，开发出临床成果工具（clinical outcome tools，如PROs）更好地满足患者需要。

患者在理解治疗情境方面具有独特视角。FDA在PDUFA V中作出承诺，要推进以患者为重点的药品研发。

FDA在强调自身并不在研发中起领导作用的同时，明确了要在临床前和临床开发后的各阶段同步对企业进行指导、帮助或评估中扮演建设性角色的态度。FDA 还将在以下领域开展工作：

一是提高患者投入的科学性，鼓励更广泛的患者、临床医生和社会科学研究者群体讨论。

二是鼓励和研究方法学合理的方法，将最初以患者为中心对会议与更系统地收集具体疾病的患者体验联系起来。

三是研究如何最好地获取患者的报告、评价和偏好，以便用于以患者为中心的研发和风险收益评价。包括：记录患者关于疾病随时间的影响（负担）的体验的方法；理解患者关于治疗的影响和对不确定性（有意义的、显著的可能收益和伤害）忍受的偏好；等等。

四是为患者组织和药物研发者提供指南。

如何更好运用真实世界的证据

我们知道，传统临床试验的局限是：所产生和发现的数据不是来自广泛的大样本受试者人群、药厂和反映医疗产品（药品）的实际应用情况的医疗服务提供系统。随着医疗技术的发展，“真实世界证据”越来越受到关注。

除了典型临床研究环境之外，包括电子健康档案、医保数据、药品和疾病登记、以及通过个人器械和健康应用收集的信息在内的这些多种来源获得的医疗卫生保健信息，都属于“真实世界的证据”。

这些证据是否能用于药品上市审批呢？

业界当然希望监管部门能采信真实世界证据，因为这些证据涉及更广泛的患者人群（与特定研究环境相比），可能使研究者更有效回答药品的治疗进展、结果研究、患者护理、质量改进、安全监测以及良好受控的有效性等问题，可以比传统的临床试验更节约时间和金钱。这些新数据来源带来的可能，正在激励研究者去解决其在技术和方法学方面带来的新挑战。

当然，这对FDA的临床试验要求构成新的挑战。2016年下半年，FDA前任局长Robert M. Califf与多位FDA官员联袂在《新英格兰医学杂志》上发表文章，对于将真实世界的证据整合、转化到治疗方法的发展与评价中表示了谨慎乐观。同时强调，应相应降低对这些真实世界证据的“速赢”期望。可以确定的是，FDA不会忽略有关真实世界的证据。

在关于药品和生物制剂的PDUFA VI重新授权的谈判过程中，FDA召集由研究的各方参与者组成的公众研讨会——从患者到医疗服务的提供者再到研究申办方，获取各方人员对于如何将真实世界证据运用到监管政策制定中的相关意见。FDA将研究采取措施来解决“利用真实世界证据来对医疗产品进行上市前和上市后的安全性、有效性进行评价”中的关键问题并起草相关指南。

如何更好管理新技术

以基因技术和干细胞技术为基础的这些新颖的、具有变革意义的治疗技术，在给患者带来希望的同时，也带来风险。所有人都不希望因为FDA的监管影响了新技术的发展。

很多持批评意见的专家认为，在药品安全与有效性方面，FDA具备专业知识；但在不同风险的衡量方面，FDA也许是专家，但水平很业余。因此纷纷呼吁FDA要在考虑新技术潜在风险的同时，更要考虑到其所具有的巨大潜能，要给予适当的优先机会。

FDA新任局长Scott Gottlieb在野之时也持类似观点。2016年1月，他在参加加州伯克利国际干细胞研究联合会的会议演讲中曾非常深入地对此进行说明。如今，他执掌FDA，对新技术进行风险管理的变革可能由此展开。

FDA新任局长Scott Gottlieb正在催生一些值得特别关注的大事情。

Scott Gottlieb指出，新技术的风险具有潜藏性和广为散布的可能性。这类风险越来越多的是由产品的新技术引发的，而不再是其临床应用引发的。FDA对此谨慎是理所应当的，但是应当按照风险管理的要求，围绕产品来组织监管工作，以应对新技术带来的风险。FDA需要聚焦于并将监管所需的资源引导于这些更可能创造风险的领域。这就要求监管工作更加以风险为基础。

Scott Gottlieb批评说，由于未将风险作为一个独立的组织原则，FDA将关注重点和资源偏离到那些风险更低的领域和产品，太过于为iPhone Apps这样有吸引力但显然风险相当低的领域分心。FDA四处寻求新的权力，从手机App到电子健康档案，从消费者基因测试到实验室服务这样已经受其他部门监管的领域，到处扩权，而这些领域完全可以由其他监管机构负责。

由此可见，未来在Scott Gottlieb领导下的FDA很可能不再为低风险的新技术领域分心，而会寻求在更需要加强监管的领域努力，将FDA的权威、资源和专长集中用于解决最可能对公众健康产生伤害的产品和产业的问题。

Scott Gottlieb强调，为了又好又快地评估最新技术领域，FDA需要改变其上市前监管的方法，应对这些产品独特的风险本质。目前，FDA管理产品风险的工具常常是最熟悉的针对具体疾病临床领域的方法。Scott Gottlieb认为，过度依赖上市前审查流程并非管理新技术风险的最佳方法。他认为，FDA应当调整上市前审评过程的绝大部分责任，转向更加重视上市后药厂的主动监测。这就要求FDA要考虑改变其固有的组织结构，扭转其审评工作多半各自围绕不相关联的临床医学领域开展的导向。

联想到前段时间CDER主任Janet Woodcock公开表态自己兼任新药办公室（OND）的主任，亲自领导和推进新药审批的改革，联想到今年以来，FDA已经批准相当数量的新药上市，看起来，FDA的新药审批可能正在或即将发生一些值得特别关注的大事情。

结语

以上讨论的三个方面，分别涉及目标问题（如何更好实现以患者为中心？）、科学问题（如何更好运用真实世界的证据？）和监管问题（如何更好管理新技术？）。这不是当下的FDA所独有的挑战，世界各国药品监管部门莫不面临类似问题。中国正在推进的药品医疗器械审评审批制度改革，其实不也是在努力解决这三方面的问题吗？——如何满足患者的医疗需要？如何科学地收集和评价证据？如何改善监管促进创新？

国情有不同，产业发展有差异，但公众对健康的追求无差异，因此监管部门必须承担的使命和责任无本质差别。通过监管，让科学更好地服务公众，这是监管部门不断追求的目标。

研发客 | FDA历史逻辑系列

责编 | 毛冬蕾

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