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益适纯一波四折(二):能让我再做两个化合物吗 | 老梁说药

2017-07-12 肆壹捌期 研发客


撰文 | 梁贵柏

gbliang55@hotmail.com


话说先灵葆雅ACAT抑制剂研究团队的一名化学实验员阴差阳错地从废料桶的边缘捞回了一个产率不到5%的副产物,不但有体外的生物活性,而且还有动物模型中的药效,成了先导化合物。


ACAT抑制剂的药化团队在大呼“幸运”的同时,用这个意想不到的活性副产物为模板,重新设计化合物,开始了新一轮的构效关系研究。


研究人员一轮一轮地设计新的化合物,这些新化合物对ACAT的抑制活性越来越高,但是在动物药效模型(胆固醇下降)的试验中却不见什么起色,尽管血液里浓度也达到了要求,也就说试管里的活性不能转化成体内的活性。出现这种情况的原因可以有不少,其中最不希望看到的是这个生物靶点与它所针对的疾病的相关性出现了问题,如果真是这样的话,项目肯定就要下马了。


非常幸运的是,公司高层给了项目团队一年的时间。根据可利用的资源,ACAT团队一反常规:体外测试没有相关性,那就用动物模型实验直接筛选新化合物。虽然用动物模型实验来筛选新化合物成本很高,近年来在制药工业界非常少见,但还是有过先例的,可这并没有解决药效上不去的问题。ACAT项目团队的研究人员心里很清楚,资源的消耗上去了,如果药效上不去,这个项目还是要下马的。


一年很快就过去了,公司高层又一次慎重地评审了这个项目,认为该靶标与胆固醇的吸收没什么相关性,决定停止ACAT抑制剂项目。


辛辛苦苦做了几年的项目要下马,项目研究人员当然不高兴,但动物模型的药效上不去,体外测试又没有相关性,大家也没什么办法,只好认栽了。项目组的成员转而求其次,将这些实验数据整理成文,在科学杂志上发表。一名药物化学研究员在撰写论文的时候,需要补几个数据。于是,经部门领导点头之后,他在项目宣布下马之后又补做了2对(4个)新的化合物。


尽管体外测试的结果跟预计的差不多,但在动物模型实验中意想不到的一幕又出现了:其中两个新化合物的药效比所有已经测试过的化合物高出了很多倍!新的突破口就这样被意外地发现了。


几乎所有的新药研发项目,动物模型实验都安排在体外生物测试之后。没有特殊的原因,活性不高的化合物是不会进入动物模型的。为了发表论文而补做的这几个化合物并没有显示出特别高的ACAT抑制活性,按理也不会进入动物模型,可偏偏碰上了这个用动物模型来筛选化合物的研究项目,于是,这几个看似平常,为了发表论文才补做的化合物进入了动物模型实验,项目又起死回生了。


项目是被挽救回来了,可是用一个为期7天、通量很低的动物实验来做筛选,药物化学是很难实际操作的。先灵葆雅的ACAT项目团队又会有怎样的“神来之笔”呢?

 

欲知后事如何且听下回分解。


感谢资深药物化学家Duane Burnett博士和JohnnyZhu博士提供的素材、建议和诸多很有启发的讨论。



有机化学家分离纯化副产物理由清单


《老梁说药》“来自废料桶边缘的先导化合物”推出之后,有许多读者询问“那个实验员为什么会去分离纯化那个副产物?”


我这才意识到犯了一个写手的常见错误:把自己习以为常的东西强加到了许多不了解有机化学的读者头上,觉得很过意不去,于是整理了一张清单,把有机化学家分离纯化副产物理由匆匆整理了一下(专门研究副产物的不算在内):


1.    在寻找主产物时,无意中找出了几个副产物。合成一个新化合物,如何把它从烧瓶里找出来是门学问,我们时不时会找错,于是就有了分离纯化的副产物;


2.    主产物得到了,但是产率很低,想知道原料都“跑”哪去了,通过分析副产物的结构和分布,也许可以找出一点提高产率的线索;


3.    主产物得到了,产率也不错,但某个副产物的分离纯化特别容易,不用花什么力气就能拿到手,那就顺便看一看;


4.    实验做坏了,主产物没拿到,那就拿几个副产物出来看看,烧瓶里到底发生了什么?


5.    实验做错了,加了不该加的原料或试剂,拿到产物之后才知道错了,只好将错就错;


6.    部门的绩效考评要看化合物的数量,分离个把副产物可以凑凑数。


7.    实在没事干了,但是又想让老板看见自己还在干活。


8.    ……


我一时里能想到就这么多了,而且每一条自己都干过,不好意思。如果你还能想出(或是做过)其它的理由,欢迎接龙。


说了这么多,反正不是副产物可能有生物活性才去分离和纯化,因为在鉴定结构之前你还不知道那是个啥东西,根本不可能作出判断。拿到手之后,一般有经验的药物化学家都会送去测活性的,没有悬念。


 

责编 | 胡小洁 

Hu.Xiaojie@PharmaDJ.com


梁贵柏

梁贵柏博士曾在默沙东新药研究院工作多年,潜心钻研药物化学,颇有建树。几年前回国加入药明康德,从事业务开发、项目管理和驻美运营。梁博士勤于思考,善于表达,是《新药研发的故事》一书的作者。他以长期的积累、独特的视角和生动的文字,通过《老梁说药》栏目讲述新药研发“背后的故事”,令人耳目一新,脑洞大开。

梁贵柏博士目前是独立咨询师,为客户提供项目可行性评估和临床前研发指导,欢迎业界读者通过邮箱gbliang55@hotmail.com与梁博士联系。

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