药物创新60年的经验教训 | 彼岸 | 自由微信

药物创新60年的经验教训 | 彼岸

原创 2017-08-23 肆肆贰期 研发客

Maternity, 1924

Joan Miro（米罗）

远行者说

本期文章是《彼岸》栏目《悬而未决》系列的第二篇，是回顾新药研发产出率60年的综述分析文章，作者是伯纳德·穆诺斯。这篇文章是分析新药研发产出率最具权威的经典文章之一。

本文发表于2009年，那时穆诺斯是跨国药企礼来公司的高管，他为礼来公司服务近30年。他教育背景是经济学，在商业岗位上积累了全球范围的工作经历。在礼来生涯的最后几年，他在公司总部潜心研究新药创新的问题。在那段时间里，他发表了几篇在行业内极有影响力的文章，本文是其中之一。离开礼来以后，穆诺斯先后在自己办的一家咨询公司担任顾问，专门在研发创新领域提供咨询服务，同时也担任很多国际性组织的董事会成员，并且有自己的博客，是全球医药行业对于研发创新最有影响力的意见领袖之一。

在本文中，穆诺斯分析了从1950年到2010年60年内全球医药行业的创新。文章中有一个让人惊讶的观察，每家大型药企每年平均新药产出数目是一个常数，而全行业的年平均新药产出数目只与公司的数目相关，跟投入的研发资金没有直接的关系。这样一个看起来与常识背离的观点，揭示了他对新药创新的深入思考和独特视角。

文章指出，60年间新药研发成本以指数形式上升，每年的增长率达到13.35%。本文也分析了大小公司对于全球新药研发管线的贡献，以及并购对于大小公司的研发产出率的影响。然后穆诺斯提出了一系列建议，认为外部创新对现有的大型药企研发模式的颠覆势在必行。

原文献篇幅非常长，涵括了很多关键问题，本文摘录了其中的两小段，一段是分析新药研发产出率是否和公司的大小有关，通过分析指出，小型生物科技公司在近10-20年里，正在越来越多地成为全球新药研发的主力之一，贡献了越来越多的新药。另一段是穆诺斯推荐的前瞻性观点和建议，他认为只有对现有的封闭式研发模式进行颠覆，通过引入外部研发网络并且以更开放式的模式来进行新药的研发，才能够使全球医药行业的产出率有根本性的改变。

穆诺斯先生其实从来没有在新药研发部门里任职，他在礼来的工作职责绝大多数是在研发部门之外，他从一个“门外汉”的角度来看待研发，其观点既犀利又震撼。但是并不是所有的新药研发人员及管理决策者都接受他的观点，包括他在礼来的研发同事和高管在内。

穆诺斯的这篇文章是研究新药研发产出率的必读之作，我强烈推荐对这个话题有兴趣的读者去阅读其英文原文。从字里行间我们不但可以看到穆诺斯严谨的分析，而且如果读者有机会读到他在网上发表的其他专栏文章、博客以及讲演文稿的话，一定会感受到他对这个问题的热情。本系列下一篇将介绍他参与撰写的另一篇文章，请读者们拭目以待。

撰文 | 伯纳德•穆诺斯

公司越大表现越好吗？

由大型制药公司申报的新分子实体所占据的创新份额逐渐下降，成为最近几年备受困扰的趋势。自20世纪80年代早期以来，大型制药公司所占据的新分子实体份额已经从75％下降至约35％（图a）。与此同时，归属于小型生物制药和制药公司的新分子实体份额几乎从约23％跃升到将近70％。自2004年以来，小企业的表现一直与较大的竞争对手旗鼓相当或胜出。2004年的时候，各自占据的份额约为50%，但自2004年以来，预期的新分子实体份额大体上遵循这样的趋势。

来自小公司的新分子实体产出率的增长由两个因素所驱动。第一个是研发出新分子实体的小公司数量有所增加，这些小公司的数量从20世纪80年代的78家增加到90年代145家。这得益于在很大程度上为“生物技术繁荣”提供资金支持的风险投资的增长。

其次，自1995年以来，由于出现了新的、更具产出率的公司，小型公司的平均年度新分子实体产出从0.04增加到约0.12（图b）。相反，由于大型制药公司的数量减少，在过去20年中下降了50％，因此加剧了大型制药公司的产出下降。

a. 来自于大型制药公司与小型制药公司的新分子实体产出的实际与预期份额

b. 小公司平均每年产出的新分子实体数

这是否是从1950年以来普遍存在的药物创新动力的更为根本的变革的赝像或证据，对此做出判断为时尚早。解释这样的趋势，并可在未来加以检验的假说包括：首先，由于小公司越来越多地加入到创新网络中，因此来自于新企业的新分子实体产出增加; 其次，大公司在基础科学研究中愈发深入，从而拉长了研究和注册申请的时间线;第三，监管机构对安全性的担心越来越大，对大公司和小公司影响各异，或许是由于许多小公司正在开发罕见病药品和/或可能会从FDA获得优先审批的未满足医疗需求的药品。

最近的一份报告显示，4300家生物技术公司每年在研发方面投入约280亿美元，而大型制药公司则为500亿美元。凭借其数量优势，小企业整体上可以探索更多的方向，涉足那些更大、更为保守的竞争对手规避的领域。然而，这些小公司中，只有一小部分从获得FDA的批准中得到回报。单个而言，与大型公司相比，小企业的新分子实体的可靠性来源要少很多，但就总体而言，小企业投入更少，产出更多。这个奇怪的方程式或许蕴含了使药物研发模式创新焕发活力的一个潜在途径。制药业的创新危机正好发生在科学发现的新黄金时代。如果大公司可以组织创新网络，用好生物技术公司和学术机构的科学多样性资源，与自身的研发专长相结合，就可以逆转破坏研究模式的力量;也就是说，大公司可能会降低成本、增加产出。

道路选择

如果目前商业模式的绩效不能满足利益攸关方的需求，并购就不成其为解决方案；常用的流程改进和成本削减措施也不能形成充分差异，或许行业应该更加激进地变革，抓住机遇重新设计模型。在本文分析的基础上，就这样的设计提出四点供讨论。

首先，行业需要变革创新动力，超越一直以来的新分子实体产出。这是一项艰巨的任务。在过去60年中，行业所做的一切并没有显著影响平均产出，因此在重建研发模式时，必须进一步远离舒适地带。正如葛兰素史克公司前任首席执行官让-皮埃尔•加尼耶(Jean-Pierre Garnier)所指出的：“首当其冲的是研发产出率”。否则，皮之不存，毛将焉附？

其次，激进和成功的实验可以作为建构模块或灵感; 例如，创新中心（Innocentive）、礼来的Chorus研发模式、公立与私立部门合作、开源研发、X大奖基金会（X Prize）、创新网络、完全整合的制药网络（FIPNet）、联盟以及上述模式与其它举措的各种组合。这些努力旨在利用“全球大脑”来获取最佳的科学和想法，而不论这些最佳的科学和想法在哪里。这种开放式的研发架构具有关键性的优势：更易于启动和终止项目，提高竞争力，减少成本，提高敏捷性。更重要的是，将“颠覆式创新”置于在公司围墙之外，使其不受阻碍、茁壮成长，更易于成就“颠覆式创新”。

第三，在许多组织中，短期优先鼓励边际创新，提供更可靠的投资回报，却牺牲了重大变革。因此，依赖突破性发现的组织需要一个单独的保护区，只以颠覆式创新为唯一目的。过去，这是由独立实验室提供，例如施贵宝公司的药学研究所或默克公司研究实验室。然而，这样的单元结构从未能够通过使科学家更好地响应市场需求，从公司单纯增加重磅炸弹式药物数量的企图中解脱出来。结果通常是更强调模仿研究，更少突破和错失8成的重磅炸弹式药品目标。

第四，行业必须重新思考其过程文化。制药行业的成功取决于几个“黑天鹅”产品的随机发生。行业被重磅炸弹式药品所占据，大多数公司被标准做法的常见流程所左右，但这样的流程几乎不创造价值。这些做法包括制定新产品的销售预测，失准几近八成。

另一个例子是被行业广泛应用于风险管理工具的项目组合管理，但却并未保护行业免受专利悬崖打击。在过去几十年中，一直有条不紊地尝试将药物业务的各个方面汇集归类为精细的流程，以减少变动，增加可预测性。这对制药企业的各个方面的掌控，包括创新在内，造成了错误的认识。正如让-皮埃尔•加尼耶所指出的：“包括制药行业在内的主要公司的领导者错误地认为研发可以成规模放大，可以被工业化，通过详细的指标和自动化来推动。这种自命不凡的结果却是：失去个人担当，失去透明度，科学家也丧失了对发现与研发的热情。”

原文献：

NatRev Drug Discov. 2009 Dec;8(12):959-68.

Lessonsfrom 60 years of pharmaceutical innovation.

MunosB.

责编 | 胡小洁

Hu.Xiaojie@PharmaDJ.com

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