如何提高研发产出率：制药行业的大挑战 | 彼岸

原创 2017-08-30 肆肆伍期 研发客

Peinture, 1927

Joan Miró（米罗）

远行者说

本期文章是《彼岸》栏目《悬而未决》系列的第三篇，描述新药研发产出率的模型和提高的途径，发表时间是2010年，作者是跨国药企礼来的一群科学家，包括本系列上篇文章的作者穆诺斯。本文是研究新药研发产出率最重要的文献之一，作者们提出了一整套定量分析研发产出率的框架和模型。

文章指出研发产出率分为两个主要的维度，第一是研发的效率，第二是研发的效益。他们定义研发的产出率包括五个主要的变量，分别是研发管线的项目数字、技术成功概率、价值、研发成本和周期时间。其中的前三个变量对产出率有正向的影响，后两个变量对产出率有负向的影响，当然这五个因素之间也有着相互的、复杂的联动。

本篇文章节选了原文献的两个章节，分别是关于研发产出率敏感度分析，以及提高技术成功概率的讨论。作者构建了一个经济学模型，并且估算了新药研发的平均成本超过17亿美金，平均每研发12.4个临床前候选化合物才能得到一个新药，他们对所有影响研发产出的变量通过这个模型进行了敏感度分析。这个分析指出，影响研发产出率最重要的变量是临床II期和III期的成功率。他们针对这些变量，指出了改善五个主要的驱动因素的方法。

本文的第一作者是斯蒂夫·保罗博士，他是美国著名的神经科学领域专家，在本文写作时担任礼来全球研发总裁，领导8000位科学家工作。在1980年到2000年二十年间，他是神经科学领域全球前五位文章被引用最多的科学家之一。在退休之前，他一共发表超过500篇的科学论文和著作章节，是一位非常高产的科学家、研发决策者和管理者。本文可以说是他在礼来研发的封笔之作之一。

保罗博士从礼来退休以后不甘寂寞，加入了著名的三石风险投资基金担任创业合伙人，并且于2014年撸起袖子自己创立了一个新锐创新企业Voyager Therapeutics，并担任首席执行官。该公司专注于用基因疗法治疗神经性疾病。

保罗博士在本文中提出，提高新药研发产出率最好的方法是要把项目的失败尽可能的提前，并且以最低的研发成本达到临床概念验证，在礼来他们尝试采用了一个称作Chorus的外部网络合作模式来管理项目，并且取得了阶段性的进展。关于Chorus创新模式的成败，本专栏会另文描述。

我推荐这篇文章是因为它以丰富的数据、严谨的思维框架和细致的分析，为阐明新药研发产出率的驱动因素提供了坚实的基础。作者指出的许多提高研发产出率的方法都是高屋建瓴。更难能可贵的是，保罗博士自己身体力行，现在还在创业的第一线亲身实践他的理念，大有“知行合一“的风范，堪称全球研发者的楷模。

撰文 | 史蒂文•M•保罗，丹尼尔•S•迈泰尔卡, 克里斯托弗• T•顿维迪, 查尔斯•C•珀辛格,伯纳德•H•穆诺斯, 史黛西•R•林德伯格，阿罗•L•沙赫特

提高研发产出率的关键领域

使用我们的模型，并从估算的单个新分子实资本化成本基准值约17.8亿美元开始，我们可以研究哪些参数对这一成本最为重要。为了实现这一点，我们在实际的可能范围（每个参数的行业高点和低点的合理估计），变动整个流程不同阶段的参数 p(TS)、CT和C，以确定哪些变动的参数对研发效率影响最大，以及每种情况的影响程度如何（见下图）。

从上图可以明显看出，定义为1-p（TS）的研发临床阶段（特别是II期和III期）的损耗率仍然是研发整体效率的最重要决定因素。在我们的基线模型中，II期为34％（即在III期之前进入II期的化合物中，失败率为66％）。如果II期的损耗率增加到75％（仅为25％），那么每个新分子实体的成本将增加至23亿美元，增长29％。相反，如果II期的损耗率从66％下降至50％（即为50％），则每个新分子实体的成本将下降25％至13.3亿美元。类似的，我们对于III期分子的的基线值为70％; 即30％损耗率。如果III期的损耗率增加到40％，那么每个新分子实体的成本将增加16％，达到20.7亿美元。相反，如果III期的损耗率可以降低至20％（80％），则每个新分子实体的成本将下降12％至15.6亿美元（见上图）。

这些II期和III期损耗率增加或减少的综合影响，说明了后期损耗率对研发效率的深远影响。在上文讨论的II期和III期耗损率的高端，新分子实体的成本从我们的基准案例增加了近9亿美元，达到27亿美元，而在上述II期和III期损耗率下端，新分子实体成本降至11.7亿美元。

从我们的分析可以看出，提高研发效率和产出率将在很大程度上依赖于减少II期和III期的损耗率。不幸的是，随着新药所追求的药物靶点具备越来越多的前所未有的特性，对药物安全的严格审查和关切，以及证明非常理想的获益-风险比和健康产出，行业趋势表明II期和III期的损耗率都在增加。然而，维持足够的WIP同时降低CT和C，也将是提高研发效率所必需的。

技术成功概率

毫无疑问，减少候选药物在临床开发中的损耗率是药物研发的最大挑战和机遇，甚至可以说是维持整个行业的生机与活力。正如我们的敏感度分析显示（上图），减少II期和III期的损耗率是改善研发效率和降低每个新分子实体成本的最强有力的杠杆。

所有中途夭折的给定分子都是由于技术或非技术原因而失败。由于科学或商业上的原因，出现各种非技术性原因，例如治疗域的策略变化或研究终止，这里不会进一步讨论。除非这样的情况可能是一个相当大的（有时是持续的）C的来源，降低研发效率。另一方面，当分子不能满足一些重要的成功因素，例如未能证明I期或II期所需的安全界限或II期或III期的预期效果时，就会发生技术性损耗。

化合物由于许多原因失败，但一些失败原因更容易避免。动物药理学模型或临床前ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）研究未能预测的口服生物利用度、药代动力学性质或毒性差等问题，导致有效剂量与毒性剂量重叠（因此低于期望的安全界限），往往是造成I期和II期损耗的原因。

鉴于高度特异性的靶标结合特征，与小分子相比，完全的人体或人源化单克隆抗体 “脱靶”毒性大幅降低，有助于减少损耗率。任何具有成本效益的在临床前预测毒理学不利倾向或不良ADME性质的方法（尤其是小分子）都将减少下游损耗，正在寻求一些实现方法。事实上，成功达到I期的候选药物数量（和百分比）最近有所增加，部分原因归结于更好的临床前表征与ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）性质改善。

事实上，根据对1991~2000年间来自于大型制药公司的数据分析，科拉和兰蒂斯的数据显示，到2000年，药代动力学特性或生物利用度表现差仅仅是构成总损耗率一个轻微原因（≤10-20％），而缺乏有效性和安全界限低则构成II期和III期损耗率的主要原因。（见本栏目《九死一生》系列文章《制药业能降低研发损耗率吗？》假设从20世纪90年代以来，筛选剔除具有不适当类药性质的化合物的方法已有进展，后期（特别是II期）损耗的近期增长似乎主要是由于追求前所未有的药物靶标性质所致（即，生物学机理）以及全球大部分地区批准所要求的越来越多的安全障碍（更高的获益与风险比）所致。

然而，如上所述，基于最近的药品基准论坛(PBF)的基准估计（图2），II期和III期的损耗率仍然高得不可接受：分别高达66％和30％。与1991~2000年期间报道的情况相比（在此期间，II期损耗率为62％，III期损耗率为45％，其中一些治疗域的损耗率更高），尤其是II期的损耗率并未得到确实改善。正如科拉和兰蒂斯所强调的，20世纪90年代的中枢神经系统（CNS）和肿瘤药的临床损耗率较高，其中70％以上的肿瘤药物在II期夭折，59％在III期夭折。这些治疗域的失败率较高，部分是由于所追求的药物靶点相对前所未有的性质，以及缺乏强有力预测人体疗效能力的动物模型。

减少II期和III期损耗有两个关键方法，理想情况下需要一起前后进行。第一个是更好的靶点选择（选择更有效和可成为药物作用位点的靶点）。第二个是将在临床上早期开展概念验证研究成为常态，特别是在I期，通常可以使用生物标记物和替代终点。尽管其他人已经强调了这两种降低损耗和提高产出率的方法，但我们仍然强调这两种方法的重要性，并继续讨论如何最好地实现。

首先，靶点选择是药物发现和研发过程的一个关键性早期步骤，通常发生在新药上市之前10~15年，就此开启大量的时间和资源的全力投入，以确定靶点和调节方法是可行的。显然，最终导致靶点选择的靶点识别和验证也是重要因素，可以为研发机构带来竞争优势。据广泛预测，基因组学和蛋白质组学的进步，包括直接来自人类基因组测序的结果，将产生丰富的药物靶标。然而，尽管通过这些方法已确定了很多新的潜在药物靶点，但迄今为止，通过完全甚至是充分验证，对药物研发产生很大影响者，少之又少。尽管如此，我们相信经过验证的用于药物发现的靶标正在迅速变为现实。

靶点选择也与减少II期和III期损耗率的第二个关键方法有关：建立早期概念验证。这首先需要选择用于建立早期概念验证的药物靶点和疾病状况是可行的。生物标记物或替代终点（如果不是临床终点）的运用，对于这类概念验证研究通常是至关重要的。这些生物标记物或替代物可以像确保靶标介入一样简单（例如，通过正电子发射断层摄影（PET）扫描神经精神药物的中枢神经系统受体占据情况）或期望的临床终点（例如，糖尿病血糖水平降低或脂代谢紊乱低密度脂蛋白（LDI））-胆固醇水平降低）。在I期（特别是在多剂量安全性研究或Ib期研究中）可以确定许多临床相关的终点，包括镇痛、脂质或葡萄糖水平降低和体重减轻，但开发多种疾病的功效和安全性的其它生物标记物，有必要做早做 “继续进行/不宜进行”的决策;肿瘤药物的研发尤其需要这样的生物标记物。

原文献

Nat Rev Drug Discov. 2010 Mar;9(3):203-14.