PD-1发现之旅 | 光影

撰文 | 程昊红

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诞生于25年前的PD-1，是癌症免疫治疗历史上划时代的传奇。从细胞凋亡中打酱油的角色到免疫治疗中的重磅靶点，PD-1通路的发现以及后续在癌症治疗中发挥的作用，对整个癌症免疫治疗领域、生物制药领域产生巨大的推动效应。

而从PD-1发现到最终成药，讲述的是始于偶然、结合专注与独立思考、终于坚持不懈的故事。

从被忽视到惊喜发现

PD-1的发现是细胞凋亡研究中一个偶然的副产品。

1992年，在日本京都大学教授本庶佑（Dr. Tasuku Honjo）的研究室攻读研究生的石田靖雄（现为奈良先端科技大学副教授），在研究细胞凋亡时发现了⼀个细胞凋亡因子，将其命名为PD-1（programmed cell death-1）。

本庶佑教授

这一蛋白的发现在当时其实并没有引起太大的重视。看起来，PD-1似乎只是在细胞程序性死亡中打酱油的免疫球蛋白超家族成员之一。

直到1999年，在本庶佑团队进一步研究PD-1作用机理时，意外发现，在活性免疫细胞（T淋巴细胞和B淋巴细胞）中存在大量 PD-1，并被证明具有抑制免疫应答的功能。

同一年，中国科学家、在梅奥诊所工作的陈列平在《自然》杂志上发表文章，报道了B7家族的第三个成员B7-H1能促进IL-10的分泌，对免疫反应发挥负调节作用。而B7-H1这一蛋白实质就是与PD-1特异性结合的配体——PD-L1，虽然当时并不叫这个名字。

陈列平教授

2000年，本庶佑与美国遗传学研究所等机构开展联合研究，在本庶佑实验室中的Gordon Freeman证实了B7-H1能够与PD-1结合，从而抑制T细胞的增殖和细胞因子的分泌，对淋巴细胞的激活起到负向调节的作用。发现机理之后，Gordon Freeman将B7-H1重新命名为流传更广的PD-L1。2001年，已经独立的Freeman又发现了PD-1另一个配体PD-L2。而癌细胞正是通过PD-L1与PD-1的结合，实现免疫逃逸。

PD-1/PD-L1 整个通路机理的逐渐清晰，给肿瘤免疫治疗带来了新机会。

提出“检查点阻断”思路

免疫应答过程，识别抗原是导火索，而T细胞的活化不仅需要抗原，还需要共刺激因子的参与。以往的癌症免疫疗法，往往是向人体输入癌症特异性抗原，以引发共刺激。但如果体内存在免疫抑制，怎样进行正向的共刺激也不会引发免疫反应，这解释了此前很多癌症免疫疗法为什么没有明显效果。

而最早提出解除免疫抑制作用，“检查点阻断”思路的是美国德州大学安德森癌症中心詹姆斯·艾利森（James Allison）。艾利森相当于检查点抑制剂的奠基人。1996年，他在《科学》杂志上发文称，他发现的一个CTLA-4抗体可以在小鼠身上增强抗肿瘤的效应。这预示着免疫检查点抗体可以作为一种药物进行临床研发。

本庶佑在研究PD-1的过程中就有预感，PD-1可以作为癌症治疗的靶点。他也是“检查点阻断”的忠实拥趸，很早就提出解除免疫抑制、再度活化免疫细胞是癌症免疫治疗的关键点。PD-1/PD-L1的机理，显示出了针对其开发检查点抑制剂的潜力。

发现PD-1、研究清楚通路机理、奠定了免疫检查点抑制剂开发的基础，对于本庶佑而言还不是终点。

推动进程的里程碑公司

在成为Opdivo（Nivolumab）之前，药物最初的原型和检验产品概念可行性的初期临床试验（PoC）的主意，都是在大学中诞生的。从基础到临床的“接力”研究进展顺利，是药物最终成功的一大关键。

本庶佑决意开发PD-1抗体药物后，团队很快开展了动物实验，结果显示使用抗PD-1抗体的小白鼠的抗癌能力显著增强。此后，本庶佑团队开始探索PD-1抗体商业化途径，但由于当时京都大学申请专利经验不足，本庶佑在2002年邀请与其老师早有交往的小野药品工业公司联合开发产品。

本庶佑始终坚信，抗PD-1抗体能成为治疗癌症的药物，于是向很多制药企业提议开发这类新药。但在早期，包括小野药品工业公司在内，对于癌症免疫疗法都持怀疑态度，本庶佑的提议几乎四处碰壁。面对不断的失败，本庶佑却不曾放弃。在获得唐奖（Tang Prize）接受采访时，他曾表示，常以6个C勉励学生，一切的起头要有好奇心（curious）、需要勇气（courage）来面对可能遭遇的挑战（challenge），要能持续（continuation）且专注（concentration），最后必须对自己有信心（confidence）。这也是他的处世原则。

在日本国内没有得到回应，同时兼任美国卡耐基研究所、美国国立卫生研究院客座研究员的本庶佑转战美国，寻求与风险投资和企业合作的机会。在美国，本庶佑获得了十分积极的回应，尤其是美国生物技术公司Medarex在促成最终成药方面发挥了重要作用。正是Medarex公司和小野药品工业公司接触，希望能将PD-1抗体推向临床应用，才最终促使小野药品工业公司改变了想法。

事实上，在检查点抑制剂的发展过程中，Medarex是不得不说的一家公司（扩展阅读  Medarex：一手打造了Yervoy的公司|光影）。

Medarex在1987年由达特茅斯医学院的免疫学家创立，一直关注免疫治疗药物的开发。曾跟强生合作开发、推动治疗类风湿关节炎的Simponi和治疗牛皮癣的Stelara上市。而在推动检查点抑制剂的两大类产品方面，Medarex更是功不可没。Medarex较早参与到CTLA-4抗体类药物开发，1999年与艾利森合作开发CTLA-4单抗Ipilimumab，这一产品后来授权百时美施贵宝（BMS）开发——也就是Yervoy，在恶性黑色素肿瘤患者上取得显著生存获益，于2011年在美国批准上市。另一个CTLA-4单抗tremelimumab也是由Medarex公司发现，先是授权辉瑞开发，又转让给阿斯利康继续开发。与小野药品工业公司合作进军PD-1单抗领域，也是押对了宝。

得到Medarex的支持后，小野药品工业公司开始推动Opdivo的临床试验。在日本，以非小细胞肺癌、肾癌、黑色素瘤等适应症为主，这也是日本国内20年以来首次以黑色素瘤为适应症推进到临床Ⅱ期的一只新药。2006年，FDA批准Nivolumab在美国开展临床试验。在美国开展的临床试验中，以非小细胞肺癌、前列腺癌、大肠癌、肾癌等实体瘤和恶性黑色素瘤为主。

Opdivo开发进一步加速始于2009年，BMS以24亿美元的价格收购了Medarex公司。BMS在2005年就跟Medarex公司合作开发CTLA-4抗体，在完全收购之前就通过4年来合作伙伴关系投资参股获得Medarex公司2%的股份。24亿收购，虽然溢价近一倍，但在当年收购案例中不算高价。而事后证明，BMS收获不菲，这是一笔相当划算的买卖。而Opdivo归属BMS之后，就是大家耳熟能详的故事，2014年7月，Opdivo率先在⽇本获准用于黑色素瘤的治疗，9⽉美国也获批上市。

除此之外，本庶佑团队也是第一个递交PD-1相关专利，也为现在BMS能在PD-1领域专利权中占有绝对主导权奠定重要基础。

发现之旅仍将持续

9月16日，北京大学将首次在上海举办北京大学肿瘤免疫国际研讨会届时本庶佑博士研究小组成员茶本健司博士将现场作主题演讲“PD-1抗体发现时和相关研发经验”。PD-1抗体在肿瘤免疫治疗领域的应用，研发客还将持续关注。

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责编 | 姚嘉

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