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诊断药物研发效率下降的原因 | 彼岸

原创 2017-09-06 肆肆玖期 研发客

Painting, 1936

Joan Miró（米罗）

远行者说

本期文章是《彼岸》栏目《悬而未决》系列的第四篇，探讨新药研发效率低下的原因，发表于2012年。作者在文中分析了研发产出率持续下降的四个主要原因和四个次要原因，并且指出过去60年来，研发产出率一直在稳定地下降。他们提出了一个有个性的名词，叫做“反向摩尔定律”，来描述这种趋势。这是一篇奇文，除了第一幅插图有数据以外，通篇都是大段的论证和逻辑推理。

本文第一作者杰克·斯坎内尔是一位奇才，有着丰富多彩的教育和职业生涯。他本科毕业于剑桥，在牛津拿到博士学位，随后在英国两所大学从事生物医学研究，然后加入波士顿咨询公司，又在全球极具规模的投资基金公司Sanford C.Bernstein担任证券分析师，在行业内负有盛名。之后，他离开投资银行，创立过一家小型生物科技公司，又回到学术界，在爱丁堡大学从事与新药有关的政策和战略研究。最近几年他重出江湖，现在是瑞银集团（UBS）医药行业证券分析部的共同负责人。

斯坎内尔从担任证券分析师开始，就一直致力于分析全球医药行业研发产出率的长期发展趋势，并且提出了一系列的洞见，本文是他在这个领域的集大成之作之一，深刻地揭示了新药研发产出率持续下降背后的驱动因素。

他的大段论述，逻辑严谨而缜密，读起来更仿佛是一位哲学家在娓娓而谈，而不是一位科学家在摆事实讲道理。原文献的篇幅很长，不适合缩写。为了尊重原文献的行文风格，在本文中我只是列出了八个驱动因素的标题及简要说明，建议有兴趣了解细节的读者去看英文原文献。

斯坎内尔博士在这篇文章中展示了他学究的风范、文笔和智慧。在他早期的证券分析报告中则充满了大量的数字和图表。2016年他在《PLOS ONE》杂志上发表的一篇文章则通篇依据于决策科学的数学推导来讨论研发产出率和决策质量的问题，让人看到他定量分析的扎实功底。

我推荐这篇文章不仅因为作者对新药研发产出率趋势和驱动因素严谨、深入的分析，更因为作者广博的学识与跨界的视野。尽管斯坎内尔博士近期的文章，尤其是运用决策科学工具的文章，数学概念和推导很多，不容易理解，但是他对研发产出率这个问题多年如一日的执着研究和深入思考值得业界同行琢磨体会。

撰文 | 杰克•W•斯坎内尔，阿历克斯•布兰克利，海伦•博尔顿，布莱恩•沃灵顿

在过去60年中，药物研发领域的许多科技投入已取得重大进展。例如，在上世纪80年代和90年代期间，组合化学将每位化学家每年可以合成的类药分子数量增加了约800倍之多，极大地增加了化学库的规模。从上世纪70年代首个基因组系列测定以来，DNA测序的速度已经超过十亿倍，有助于鉴定新的药物靶点。

现在通过X射线晶体学计算蛋白质三维结构，与半个世纪前相比，耗费的人工小时减少至少三个数量级，三维蛋白质结构数据库收录的条目数比25年前增加了300倍（见RCSB蛋白质数据库网站），有助于通过结构指引策略鉴定改良的先导化合物。自上世纪90年代中期以来，高通量筛选（HTS）已经使针对蛋白质靶标检测化合物库的成本降低到之前的1/10。此外，还有新的发明（诸如整个生物技术领域、计算药物设计和筛选，以及转基因小鼠）以及科学知识的进步（例如对疾病机制的了解、新药物靶标、生物标志物和替代终点）。

然而，与此并行的是，就像众多讨论所揭示的——以全球生物制药行业和化学制药行业每十亿美元研发投入所产生的上市新药数衡量，研发效率一直在平稳下降。我们把这一趋势称为反向摩尔定律（Eroom’s Law），与大家更为熟悉的摩尔定律（Moore’s Law）相反。摩尔定律这一术语用来描述当价格不变时，放置在集成电路上的晶体管数量呈指数增长这一现象。从20世纪70年代到2010年，该数字每两年翻一番。这一术语更普遍地用于随时间的推移而呈指数级改进的技术。下图中的数据显示，在扣除通货膨胀因素外，自1950年以来，以每十亿美元研发投入计算的美国食品药品管理局（FDA）批准的新药数量，大约每隔9年降低一半。摩尔定律与反向摩尔定律之间的反差，一部分与生物系统的复杂性和目前的了解有限有关，相比之下，固体物理学的复杂性相对低，对固体物理学的了解水平也较高。但如下所述，摩尔定律与反向摩尔定律之间的反差还存在其它重要的原因。

尽管在很长一段时间里，在研发支出方面做出对等比较存在困难，但反向摩尔定律一直相当稳健。自上世纪50年代以来，每年推出的新药数量基本保持平稳，成本稳步增长。这条趋势线的曲率，在至少10年以上的阶段并没有大的变化，关于研发投入与药品批准迟滞的假设对总体格局并无太大影响。

反向摩尔定律表明，在过去60年来，多个强大的力量超出了科学、技术和管理方面的改进，其中一些改进措施的作用比通常认为的更少。如果行业观察者对过去几十年的进步越有积极的看法，那么他们对抗衡力量的强大作用更需要有负面的认识。

如果有人对今天的研发前景感到乐观，那么这些人想必也相信抗衡力量 —— 无论如何 —— 都开始减弱，或者在科技、技术或管理进步突然到来和前所未有的加速情况，很快就会在新药获批方面变得可见。

我们认为，避免这种产出结果，需要更为系统地分析服从于“反向摩尔定律”的因素。我们注意到，任何解释“反向摩尔定律”的认真尝试都应该至少解决两件事情：按照每十亿美元研发投入计算的新药数量逐步下降的性质，以及下降的规模（约80倍）。在这篇文章中，我们提出了一些建议。我们意识到行业的具体情况千差万别，所以在许多情况下，我们的概括未必放之四海而皆准。

我们欣赏其他同仁在分析研发产出率问题方面付出的心智努力。我们所选择的研发效率衡量标准是基于每个获批新药的成本。这并不代表新药的医疗价值和估值的巨大变化。一些突破性药物——例如高效阿尔茨海默病治疗药物——能够比仅提供适度增加获益的大量新药具有更大的医疗价值和估值。我们还注意到，药物研发周期非常长，意味着我们的产出率测量是一个滞后指标; 也许事情有所改观，但结果还不明确。

然而，为了促进辩论和分析，我们在这里讨论我们认为是造成反向摩尔定律的四个主要原因：“比甲壳虫乐队更棒”问题; “谨小慎微的监管机构”问题; “烧钱”倾向; 和“基础研究蛮力”的偏向。第五个因素，被称为“容易摘到的果子”问题，也可能有一些贡献，但我们认为这一点不太重要。

主要原因

“比甲壳虫乐队更棒”问题。想象一下，如果任何新曲都必须比甲壳虫乐队更好，如果整个甲壳虫乐队曲目都免费提供，如果大家对甲壳虫乐队的老唱片永远不感到厌倦，那么新的流行歌曲取得商业成功会有多么困难。我们认为，新药发现和研发存在类似情况。昨天的重磅炸弹式药品，今天会变成仿制药。获批药品不断增加的库藏旧目录，增加了新药开发过程的复杂性，并提高新药批准、采用和支付的证据的门槛。这阻碍了一些疾病领域的研发，造成难治性疾病研发扎堆，降低了尚未发现药物的经济价值。这样的问题愈演愈烈，难以驾驭。

“谨小慎微的监管机构”问题。药品监管机构的风险承受力逐步降低，明显提高了上市新药的标准，大幅推高了研发相关成本。

“烧钱”倾向。“烧钱”的趋势是向研发部门增加人力资源和其它资源的倾向，直到最近，这样的做法通常会导致大型药企和行业整体研发支出上涨。

“基础研究蛮力”偏向。“基础研究蛮力”偏向倾向于过高估计基础研究（尤其是分子生物学）和使用蛮力的穷尽式筛选方法（体现在标准药物发现和临床前研究过程的前几个步骤）进步所带来的能力，以及由此增加分子在临床试验中将是安全、有效的概率。

次要原因

上述讨论的反向摩尔定律的四个主要原因，引起了倾向于进一步推高成本的一些“症结”，特别是临床开发成本。以下重点介绍其中的一些症结。

临床搜索收窄问题。狭义的临床检索问题，是从广泛搜索生物活性物质治疗潜力的方法，转变为着眼于单一药物靶标设计的寻求精确作用的分子的方法。

临床试验规模大的问题。1948年公开报道的首个随机对照试验，招募了109名患者，其中随机分组107名患者。1987年至2001年间，抗高血压药物的每次关键性临床试验的患者人数从约200名增加到约450名。1993年至2006年期间，全新口服抗糖尿病药物的关键性试验的平均患者人数，从900名增加到4000多名。

多重临床试验问题。 “比甲壳虫乐队更棒”的问题，增加了医疗实践的复杂性。在一些曾经只有一个或两个治疗方案的疾病领域，现在却充斥着“丰富的”库藏旧目录的药物可用。

周期长的问题。按照现代标准，上世纪50年代和60年代的循环次数显著缩短。那时的监管机构不太谨小慎微，在动物模型和患者的药物筛选药效之前，也不太强调分子还原论。这加快了创新。而在2005~2006年，新药临床开发的典型时期已超过9年。研发周期的增长，在上世纪60年代至80年代期间尤其显著。

原文献：

Nat Rev Drug Discov. 2012 Mar 1;11(3):191-200.

Diagnosing the decline in pharmaceutical R&Defficiency.

Scannell JW, Blanckley A, Boldon H, Warrington B.

责编 | 胡小洁

Hu.Xiaojie@PharmaDJ.com

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