一位新加坡肿瘤医生与下一代肿瘤免疫疗法 | 遇见
序
一个很偶然的机会，我认识了新加坡国立癌症中心的副主任杜汉忠教授（Dr. Toh Han Chong）。从17岁选择从医开始就醉心于免疫学研究的杜教授领导了新加坡第一个肿瘤疫苗和T细胞治疗临床研究。这几天在与他交流当中，杜教授对肿瘤免疫的见解让我佩服的同时，我也感受到这位来自医学世家的肿瘤免疫专家的坚持。
杜教授的职业生涯就如肿瘤免疫的历史，从之前的迷茫和不确定进入了一个辉煌年代的开始。我也期待着下周末在上海举行的北京大学第二代肿瘤免疫疗法的论坛上杜教授对肿瘤疫苗领域的进展和未来的分享。
戴佳凌
研发客执行主编
撰文 | 戴佳凌
Dai.Jialing@PharmaDJ.com
从Keytruda和Opdivo等PD-1/PD-L1抑制剂在各种实体瘤中取得惊人疗效之后，肿瘤免疫进入了一个辉煌的年代，今年8月首个细胞免疫疗法药物Kymriah被FDA批准上市成为免疫疗法攻克肿瘤另一个重要里程碑。
但是，肿瘤免疫疗法并不是一直都是如此的一帆风顺，在它开始的初期，同样经历过怀疑和低谷，新加坡国立癌症中心的副主任杜汉忠教授（Dr. Toh Han Chong）在介绍肿瘤免疫的历史时，也回忆了他是如何走上肿瘤免疫之路。
拓展阅读：
不想当建筑师的作家不是个好导演
杜教授出生在新加坡的医学世家。祖籍广东梅州在马来西亚怡保市出生和长大的杜教授的父亲受其家庭医生伍连德医生等影响下，选择从医并且成为了新加坡的第一位心内科医生。
伍连德
马来西亚华侨，公共卫生学家，医学博士
著名的公共卫生学家，他是中华医学会首任会长，北京协和医学院及北京协和医院的主要筹办者之一，在八一三事变后，伍医生举家重返马来西亚，定居怡保市，开设私人诊所。
杜教授的哥哥曾是物理学家现在成为了一名分析师，弟弟是一名律师，作为家中唯一从医的儿子，他从小就接受了来自父亲的医学精神的影响。“即使在87岁高龄，他仍然坚持每天都出门诊看病人，所以我远远不能退休不看病人！虽然他没有要求孩子们学医，我的父亲在对医学领域奉献依然激励我选择了做医生，到现在仍然时常给我启发。我父亲自己也有很多优秀导师，包括他的家庭医生，伍连德医生。伍医生是中国当代公共卫生之父，在疾病防控领域贡献突出。我父亲时常提醒我们，伍医生代表了医学的精髓，即服务于人类。”
生长于福建厦门杜教授的母亲也是位医生，二次大战日军侵华的时候，她随家人移居到印尼的苏门答腊和杜老先生相识于悉尼医学院，医学成为他们最好的媒人。杜教授走上医学之路也有一半影响来自他的母亲。“我的童年是在新加坡最大的教学医院——新加坡中央医院度过，从小对医院和医生的环境就很熟悉。幼儿园放学后，我常常在母亲的门诊室中观察她如何看病人，她的护士会给我买冰激凌，还不时捏我的脸逗我。”杜教授回忆道。
那时候，年轻的他一直梦想成为成为一名建筑师，作家或者电影导演。在17岁的时候受到父母长期影响的他才决定要做一名医生。“但自此，我从未后悔过自己的决定，即使医路艰辛！”
杜汉忠教授与其母亲
坚定的肿瘤免疫之路
在决定成为医生之后，他来到了著名的伦敦大学圣玛丽医学院进修感染学和免疫学课程，“我们研究的课题是T细胞和人类免疫缺陷性病毒（HIV）的相互作用。那时候全世界都处在对艾滋病的恐慌中，圣玛丽医院尤其是在抗艾滋病的一线，”杜教授的导师，Leslie Brent教授，当时和他的导师Sir Peter Medawar（1960年诺贝尔生理学奖获得者）一起，建立了免疫耐受学这个专业方向。
“在1980年和1990年间，没有人会相信对免疫系统的理解会和肿瘤学有任何关联。Leslie Brent教授创造了‘过继细胞疗法’这个名字，用来形容将T细胞作为药物使用。他鼓励我在剑桥大学完成学业，剑桥拥有最优秀的临床免疫学家，包括Keith Peters, Leszek Boryciewicz (现任伦敦大学副院长), Patrick Sissons等。这些前辈激励我成为一名临床科学家。”
那时候的剑桥，Cesar Milstein和Georges Kohler刚刚荣获诺贝尔奖，为奖励他们在单克隆抗体研发领域的贡献。“然而，专利办公室也一度质疑，单克隆抗体是否具有任何临床价值；更不用说是治疗肿瘤了！”
杜汉忠教授, 2017年
如果说在英国的学习，奠定了他对免疫学的认识，在那之后的美国学习经历，让杜教授最终走上了肿瘤免疫之路。
1997年，在剑桥学成之后，他来到了哈佛大学医学院附属麻省总医院（Massachusetts General Hospital）进修骨髓移植和肿瘤学。因为格列卫（Gleevec/Glivec，伊马替尼）的早期临床试验在慢性髓性白血病中显示出惊人的效果，分子肿瘤学为基础的靶向治疗是当时最热门的方向。而因为肿瘤免疫逃逸（Tumor immune escape）机制中扮演重要角色的免疫检查点阻断机理在当时还不是很清楚，这也让肿瘤免疫治疗领域依然迷雾重重、充满挑战。
“我的不少同事都相信分子肿瘤学是未来，靶向治疗最终会治愈很多肿瘤。他们劝我放弃肿瘤免疫治疗，因为‘肿瘤自杀’是一个没有前景的方向。我很气馁，但还是决定默默坚持下来，我还是对此乐观而满怀希望的。”
在那之后，没有放弃的杜来到贝勒医学院的细胞基因治疗中心（Cell and Gene Therapy，CAGT），并完成肿瘤免疫治疗科研培训。“当时的CAGT主任Malcolm Brenner对我的学术生涯有重大影响。到现在，他还是一个很好的导师和朋友。当时，肿瘤免疫治疗并非主流，反而更像一个白日梦。我们这些‘肿瘤免疫学家’感觉像是孤独的音乐人，在街上表演但是无人聆听，更没有人愿意在帽子里放些硬币！”
2013年冬天可能是杜教授最难忘的一个冬天，那时行走科罗拉多洛基山脉上的他得知《科学》杂志宣布肿瘤免疫疗法是“年度突破”，十分激动，“我会想到我的每一位导师，他们致力于利用免疫疗法治疗全世界成千上万的患者。我深深为他们开心和骄傲！我是站在巨人的肩膀上向前看。终于，有人在听我们演奏的音乐了！”
Next Big Thing
在那之后，肿瘤免疫成为了舞台上最闪耀的明星，但是，并不都完美，最近PD-1/PD-L1抑制剂一系列临床失败，让我们了解到我们对人体生物学认识还远远不够，而伴随在CAR-T治疗中两大问题细胞因子风暴等棘手的副作用和面对实体瘤无力，也让火热的细胞免疫治疗前景扑朔迷离。
而从90年代就开始肿瘤疫苗研究并非一帆风顺，最近的一些早期临床效果让我们隐约看到下一个巨星。那时，科学家就开始针对癌细胞高表达一些多肽等肿瘤相关性抗原(tumor-associated antigen，TAA)来开发相关的肿瘤疫苗，但是肿瘤疫苗开发并没有想象那么顺利。虽然有众多临床试验，然而至今只有一个Provenge (sipeulecel-T)，得到了FDA批准，用于激素抵抗性晚期前列腺癌。使用老一代技术开发Provenge疗效并不是很理想，上市后的销售无法偿还高昂的开发成本，开发Provenge的Dendreon宣布破产，2015年被Valeant以4.95亿美金收购后，今年年初中国三胞集团以8.2亿美金又从Valeant手中收购了Dendreon。
“为何如此众多的肿瘤疫苗试验，都未成功，而且是在最关键的临床III期失败呢？”
一个重要原因就是这些在癌细胞高表达的抗原在人体中也存在，从而较易产生耐受。而最近，基于肿瘤新抗原(neoantigen) 或肿瘤特异性抗原(Tumor-specific antigen, TSA)，用新技术开发的新一代个性化肿瘤疫苗在早期临床研究中取得令人欣喜的成果。
“ 肿瘤疫苗靠刺激身体的免疫系统，来识别细胞表面的蛋白靶点。这些蛋白的局限性在于，它们通常不能诱发强烈的T细胞反应，因为肿瘤非常聪明狡猾，很擅长以各种机制逃避免疫系统的识别，也就是所谓的‘免疫逃逸’，将自己伪装成机体免疫系统的一部分。个体化肿瘤疫苗的制备源于活检病理，可以识别肿瘤细胞表达的‘新抗原’。这些‘新抗原’源自肿瘤发展过程中持续的肿瘤突变。因为是新突变，机体的免疫系统、尤其是T细胞，尚未形成‘耐受性’或者‘盲点’，仍然能够识别这些肿瘤抗原。所以这些新抗原使得肿瘤容易受到T细胞的识别和攻击。”杜教授分析。
“个体化肿瘤疫苗的制备源于活检病理，可以识别肿瘤细胞表达的‘新抗原’。这些‘新抗原’源自肿瘤发展过程中持续的肿瘤突变。因为是新突变，机体的免疫系统、尤其是T细胞，尚未形成‘耐受性’或者‘盲点’，仍然能够识别这些肿瘤抗原。所以这些新抗原使得肿瘤容易受到T细胞的识别和攻击。”
杜汉忠教授
Dr. Toh Han Chong
新加坡国立癌症中心副主任
今年7月，《自然》杂志发表了两篇分别来自德国 Johannes Gutenberg大学和美国Dana-Farber癌症研究所的文章，在使用了个性化肿瘤疫苗之后，两个临床试验的黑色素瘤患者都有明显应答。其 46 33246 46 15287 0 0 4223 0 0:00:07 0:00:03 0:00:04 4222，来自德国的13名患者8名在接下来的1-2年随访期内没有出现复发，其它复发患者在接种后出现明显的肿瘤缩小，或结合抗PD-1治疗后肿瘤完全消失。在Dana-Farber癌症研究所治疗的6名患者，其中4位在2年时间内无复发，另外两名复发患者结合抗PD-1治疗后肿瘤完全消除。虽然病人数很少，但是，这无疑让我们看到了曙光。
杜汉忠教授和他研究团队
“大多数病人之前做了治愈性手术，是无癌患者，但仍有高复发风险。德国的研究用新抗原RNA作为疫苗来源，美国的研究用了新抗原肽段疫苗。两个研究中，大多数病人在几年随访中都没有复发。晚期黑色素瘤患者中看到了显著的肿瘤缩小。每例黑色素瘤患者都接受了多个新抗原疫苗治疗。重要的是，这些疫苗没有带来不良反应。”
由于是每个人的肿瘤突变都不一样，所以以新抗原为基础的肿瘤疫苗也是一个十分个性化的过程。第一步是从肿瘤患者处取得组织活检。通过全外显子和RNA测序获得突变信息，然后需要非常细致的寻找特殊的体细胞突变。通过生物信息学分析这些突变，看它们是否和HLA类型I和II的受体紧密结合。“如果是的话，就极大增加了T细胞识别这些突变基因的可能性。” 从获取活检开始，肿瘤疫苗的生产过程可长达3个月之久。
杜教授把整个过程比做是定制衣服，“如同去裁缝店量体裁衣，需要为客户定制合适的衣服，只不过裁剪衣服用不了3个月！自动化领域的新技术无疑会缩短疫苗制备过程，这个方向也有不少研究。”
9月16日，北京大学将首次在上海举办北京大学肿瘤免疫国际研讨会届时杜汉忠教授将现场作主题演讲“治疗性肿瘤疫苗的研发历程、类别及其特征”。
欲知详情请点击链接
https://mp.weixin.qq.com/s/yXYqms1_kL8DeGs50wwlbQ
EB病毒改造T细胞治疗
在肿瘤疫苗有相当成就的杜教授在另一个肿瘤免疫领域--病毒改造T细胞治疗--也是行家。2015年，从小就喜欢自己建造、创造东西，一直对创新、创造价值充满热情的杜教授加入Tessa Therapy，作为其CMO领导其临床开发。Tessa Therapeutics的成立是在NCCS和美国一个风险投资机构合作失败后诞生的。当时该机构未能兑现他们的承诺，导致合作宣告失败。Tessa的病毒特异靶向T细胞Virus-Specific T Cell (VST) 技术平台是建立在杜教授所在的新加坡国立癌症中心（NCCS）和Malcolm Brenner在 CAGT的科研组合作的成果。
Tessa第一个进入III期临床研究的TT10是针对鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC），鼻咽癌与EB病毒紧密相关。晚期鼻咽癌死亡率奇高，5年存活率不到10%。高发于中国南部和东南亚，发病率达25-50例/10万人。世界范围内年致死病例有5万例。作为全世界第一个鼻咽癌III期临床试验，Tessa将入组330例患者。在II期临床中，就发现TT10组2年后存活率高达63%，而4种化疗鸡尾酒疗法仅有43%的存活率。
关于Tessa的第一次谈话发生在街边的一间咖啡店。那是2015年4月，他的病人接受了第一次免疫治疗。“和Tessa的缘分起始于一项II期临床试验的成功。在晚期鼻咽癌患者中，我们用EB病毒来靶向治疗T细胞，效果显著。我和Tessa的创始人非常熟悉，同意作为CMO加入。NCCS也允许我能够兼任CMO，同时继续做肿瘤内科医生以及临床科学家。”
这是一个令人激动的转变。沈教授援引他最喜欢的一部电影，《阿甘正传》中的一句台词，“生活就像一盒巧克力，你永远不知道下一颗是什么味道”。
“在新加坡生物科技公司并不多，一个生命科技公司的成长并没有（可以参考）蓝图。Tessa一路的发展是稳健的，团队极富远见，十分坚定并完全投入其中，即便不断遭遇挫折，吃闭门羹，但总是能够在风雨之后看见彩虹。最重要的是，“点连成线”，在“宇宙中发声”——引用乔布斯的话来说。Tessa的领导团队充满热情，坚信要把最多的能量拥有创建一间国际水平的公司，并开发出激动人心，有价值的肿瘤免疫治疗管线和平台。”
今年6月，专注于肿瘤免疫的Parker Institute和Tessa正式签订合约，共同致力于实体瘤的治疗。双方将探索肿瘤细胞治疗领域及肿瘤免疫的联合治疗。在此之前，Tessa已经和美国顶级医院麻省总医院、加州旧金山分校医院（USCF）、斯坦福医院、贝勒医学院、City of Hope医院等合作联合开展研究。
随着各种肿瘤免疫疗法上市，我们期待着有一天我们能征服万病之王，也期待着有更多像杜教授的医生参与到临床研究当中，也许肿瘤免疫2.0时代明天就会到来。
特别感谢我的两位好友Qing和另一位不愿意留名专家对本文的指导和翻译
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9月16日，北京大学将首次在上海举办北京大学肿瘤免疫国际研讨会届时杜汉忠教授将现场作主题演讲“治疗性肿瘤疫苗的研发历程、类别及其特征”。
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