质量意识提升，申办方加码团队建设 | 左岸之临床试验生态
撰文 | 施樱子
Shi.yingzi@PharmaDJ.com
申办方承担临床试验全过程的主体责任——这句话两年前少有人提起，“722”数据核查自查之后开始逐渐成为一句口号，今天它已是各方共识。
而此时此刻申办方也表现出了明显的危机意识，各公司都在加大力气夯实临床研究的软硬实力，一方面不惜花重金招兵买马建团队，另一方面埋头提升科学意识，同时加强管理制度建设，为研究质量保驾护航。
重视临床开发计划与方案设计
在研发客历时一个月的采访中，当访问对象被问到作为临床试验的申办方，最重要的能力是什么时，答案几乎是清一色的：新药临床开发计划与方案设计。
“开发计划就是药物整个临床开发的策略”，百济中国临床研究负责人汪来博士举了一个例子：“开发一个新药的肺癌适应症，选择几线的病人或疾病处于哪个阶段的病人入组，入排标准是怎样的，试验的终点指标怎么设定，是选择OS还是PFS，要不要使用Biomarker筛选病人，都是关键。”汪来用“博大精深”来概括开发计划的设定过程，他认为这个过程是不能抄袭的，需要多年的积累才能达到很高的水平。
至于如何做好一个新药临床研究的开发计划和方案？大家把“沟通”放在了第一位：积极与所有利益相关方进行沟通。
诺华中国区肿瘤临床研发总监的郭宏、阿斯利康中国/香港区临床发展总监的顾娟红，在上世纪90年代末就成为中国首批CRA。他们认为，方案制定之前与研究者及审评人员沟通是非常关键的步骤，这对一个药物最终能否通过NDA审核起到非常关键的作用。
“我们要倾听来自患者的呼声。”顾娟红特别提到。
以患者需求为中心的研发理念，也成为中国新药研发领军企业恒瑞的关注焦点。肺癌、胃癌、食管癌以及肝癌等中国高发的瘤种，都是恒瑞更多关注的对象。恒瑞的PD-1现在进入Ⅲ期临床的适应症，选择的就是肺癌及食管癌，肝癌和胃癌的Ⅲ期研究即将开始。
阿斯利康的肺癌靶向药物，上世纪90年代就开始积极开展在中国的临床研究，他们也是看中了中国庞大的患者人群，这个优势让公司开始重视中国市场，同时早期积累下的开发经验和研究者基础还为公司新一代药物AZD9291的中国开发奠定了良好的基础。
竞争对手及产品的研发动向，会促使原计划进行调整。在采访对象看来，开发计划和方案设计不能闭门造车。
“原来普克鲁胺选择的适应症是晚期前列腺癌，后来竞争对手同靶点的产品开始开展三阴性乳腺癌的治疗研究，我们快速跟进了这个适应症，短期内就完成临床前研究，并获批开展临床试验。”开拓药业首席科学官郭创新说。
微芯生物首席医学官宁志强认为，国内现在同品种生物类似药的扎堆开发是一种资源的浪费，在立项之前应进行充分的市场调研。国外大公司的品种一些在开发半途就被终止，其中原因之一也是竞争对手的开发速度已遥不可及。
对此，恒瑞已建立了立项评估机制。恒瑞医药副总经理、首席医学官邹建军介绍说：“恒瑞在做每一个研发决策之前，都会进行充分地讨论和评估，结合自己产品的特点作深入分析，并根据已有的数据和竞争产品的最新动态做及时的研发策略调整。”除此之外，还可以结合公司整体的产品线布局考虑开发计划，利用自身的优势如公司内部产品的联用治疗方案规避竞争。但这方面的经验目前只有一些大公司具备。
提升临床研究质量
“722”数据核查和CFDA加入ICH，让申办方愈发意识到研究质量的重要性。“加入ICH意味着中国的数据今后可以被欧美国家认可并接受，但实现数据互认的前提是我们的数据质量要过硬。”邹建军说。
在“722”数据核查之后，企业开始有意识地建立起更完善的质量控制措施。“在核查过程中确实发现一些问题，如电子病历查看、合并用药及相应环节的记录还存在疏忽”，对此，顾娟红表示：“企业应进一步完善试验标准操作过程，提升相关人员的质量能力和意识，并强化内部质控和稽查。”郭宏也认为各公司应用制度把控每一个环节，做到无缝衔接不出疏漏。“要尽量完善公司的SOP，另外CRA也要不断接受医学专家的培训，从体系到人都要加强管理。”
原始数据记录是质量管理中的关键，也是数据核查的重点。但这一环节有时会产生一些争议。郭创新提了一个建议：“原始记录肯定不能随便篡改，但如果对记录和判断有争议，可以在临床报告里进行讨论。把数据和逻辑推理全部呈递给审评部门，最终通过讨论得出客观科学的结论。”
申办方在要求试验质量的同时，也伴随着对试验预期的正确认识。北海康成CEO薛群说：“如果试验失败了就选择终止，这是对患者负责。”
“失败其实也是对新药研发的贡献，最终会通过已上市的其他药物获得回报，所以我们应该理解失败本身不可怕，可怕是你为了成功做假，损害病人的利益。”郭宏从另外一个角度阐述了失败的意义。
扩充整合医学团队
为了实现对质量的更高追求，企业开始整合与临床研究相关的职能并设立临床研究部，同时根据需要拓展增加新的职能团队，提高效率同时减少工作失误。
此前恒瑞的临床医学部门只有很少的几个职能，其他相关职能则分散在公司内部的其他不同部门中。邹建军加入以后，把统计团队和临床运营团队都收归临床医学部麾下，之后又新增加一些重要的职能部门。现在临床医学部的功能已涵盖医学、临床运营、统计、数据管理、质量控制、新药注册、药物安全警戒、产品投资组合管理（Portfolio management）和产品开发战略规划。每一个新产品在进入临床开发之前，都会有临床前团队、转化医学团队、临床医学团队、统计团队以及负责注册、投资组合管理和战略规划团队，一起分析产品未来应该怎样开发，然后高层根据评估的结果做决策。
“不同背景的人一起集思广益增加了决策信心，同时一个既懂GCP、SOP又懂法规的临床运营团队确保了医学科学在项目执行过程中能被始终贯彻，保证项目执行的质量。”邹建军说。
事实上，像恒瑞这样布局适应全球新药开发的临床团队，已成为国内公司的趋势之一。
同一时期，汪来也被公司委以重任，负责公司临床部门的组建。现在百济临床医学部的职能也已相对完备，同时还具有鲜明的全球化特点。
百济的临床团队中美加起来有200多人，两边人数基本各占一半，同时在澳大利亚也有自己的团队。汪来说：“这样做的目的主要是为了加快项目的推进速度，公司在不同地区的团队雇用的都是当地员工，这样大家在同一个时区就能很方便地和临床中心、研究者及患者进行沟通，实现问题的快速应答，否则中国和美国的沟通至少会有一天的延误。”
薛群表示北海康成未来临床团队的建设目标，也是希望能有一个能驾驭国内外试验的团队，能够胜任国际临床试验标准的执行。
而外企的临床团队则是在走中国化战略。早些时候外企的中国临床团队基本都是清一色CRA，如今各大药企都扩充了团队规模，增设项目经理、统计师等各类职能岗位。
据赛诺菲中国临床研究总监刘淑红介绍，赛诺菲在中国的临床研究方案从书写到临床试验整个执行过程及最终报告的撰写都是由中国团队完成，注册部门会和药监部门密切沟通，同时会有人专门负责方案在中国的可行性研究。“公司在中国的临床部门职能已经相当齐全。” 刘淑红说。
在邹建军看来，建设临床团队是“722”核查后各公司开始重视临床研究质量的结果。“合规和质量已经成为新药研发的首要目标，而要达到高质量的研发要求，就需要高质量的临床研究团队。此时需要健全公司的体系，完善相应的职能部门，同时保证这些系统都能联动运作起来。”
留住关键岗位人才
临床部门设置以后，招兵买马成为了一项关键问题。外企的员工成为国内公司寻觅人才的首选。
百济在美国的两个首席医学官，分别负责实体肿瘤和血液肿瘤的新药开发，都来自美国的基因泰克公司。而恒瑞负责临床运营的副总经理，过去有20多年的外企临床项目管理经验，在恒瑞负责临床运营团队的组建。而公司的统计部门负责人，注册部门负责人以及数据管理中心的负责人都在国际化大公司工作多年， 积累了丰富经验。
而公司的临床人才尤其是基层的CRA人员招聘则面临着前所未有的挑战，随着各个企业临床研究部门的扩充以及越来越多的新药进入临床研究，CRA已经成为紧俏人才，各个企业都在设法把人留下来。
刘淑红说：“最近几年CFDA对临床试验项目质量的要求越来越高，整个行业对CRA的需求也越来越大，而现在的年轻人有各种各样的职业选择机会，稳定性不高，入门这块有时候不得不降低一些要求。”
对此恒瑞的一些做法可能值得行业借鉴。根据邹建军介绍，目前恒瑞的CRA有300名左右，“我们采用多管齐下的策略解决CRA紧张的问题。首先在社会招聘的基础上拓展CRA校园招聘渠道，同时建立起完善的培训体系，包括内部和第三方培训，让大家意识到在恒瑞能够获得比较多的职业发展空间。”去年，恒瑞120亿销售额中的10%都投入研发，其在研发上的布局和大量的研发资金投入也为恒瑞留住人才提供了保障。
CFDA相关人员认为，申办方和研究者是临床试验第一责任人，国内企业要建立自身的临床试验能力体系，严格按照GCP以及注册管理法规开展临床试验，起到申办方的责任。除了临床试验方案设计的能力提高以及医学背景人才的培养，在实施上的规范是当下最可以快速行动起来，从小到大做起来的事情。
上述各种举动目前都在悄然加速进行，它反映出了申办方提升临床研究能力的决心，也预示着未来对申办方的要求将越发严苛。宁志强对此万分感慨：“在办公室里面我都能感受到外面硝烟弥漫，不进则退，只能选择适应行业的变化，以更好的心态去迎接挑战。”
责编 | 毛冬蕾
Mao.Donglei@PharmaDJ.com
姚嘉
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下期预告 | “惊险”是否还在继续？
之前的【上篇】文章回顾了早期企业在中国开展临床研究的一些“惊险”片段，除了药物本身的风险以外，当时缺乏研究经验的外部环境也给这些新药的早期开发制造了不小的障碍。而这样的环境现在是否已经改变，今年年初CFDA发布放开外国公司在中国开展I期临床研究的征求意见稿，我们是否做好了迎接的准备？
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施樱子
Shi.Yingzi@PharmaDJ.com
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