1827-2013年获FDA批准的新分子实体概览 | 彼岸 | 自由微信

1827-2013年获FDA批准的新分子实体概览 | 彼岸

原创 2017-10-11 肆陆伍期 研发客

The beautiful bird, 1941

Joan Miró（米罗）

远行者说

本期文章是《彼岸》栏目《悬而未决》系列的第七篇，发表于2014年。该文是对1827年到2013年186年间美国FDA及其前任机构批准的新分子实体的综述。这应该是全球医药行业跨时度最长的针对新药产出的分析。

本文作者迈克尔·金奇博士是美国华盛顿大学创新中心负责人。在此之前，他曾分别在美国多家大学担任教授，从事新药发现研究，并且在几家生物科技公司担任研发负责人。学界、工业界的跨界经历带给他独特的视角。这篇文章既有学术界研究的严谨、又有工业界对新药研发流程的深刻理解。

金奇博士和他的团队自2014年起，建立了一个大数据库，针对美国这一百余年来的新药研发，进行了一系列横向、纵向的分析。迄今为止，他和他的团队已经发表了超过25篇文章，对每一个疾病领域及不同的分子类型都有详尽的分析，是了解美国医药研发变迁的重要数据来源之一。

本文是这一系列分析集大成之作之一，聚焦于行业总体新药产出以及控制这些新药分子的企业。金奇博士的分析表明，越来越多的新分子实体掌控在少数的大型跨国药企手中，而且相当多的百分比增长来源于行业内一系列重组和并购。

文中有一张表格列出了过去70多年间拥有新分子实体数目前五名的药企。通过这张表格我们可以看到行业内不同大型药企的兴衰起伏。其中美国礼来公司在前40年一直保持领先地位。在最近的二十多年中，包括辉瑞、默克、葛兰素史克以及诺华公司，分别通过并购扩张他们研发管线的规模和所控制的新分子实体。

金奇博士对这些行业的变迁做出宏观描述，并且将药企按规模和研发战略分类。他指出，有越来越多的新药实际上在被不断地买卖，大型制药公司在逐步削减内部研发。对这种趋势，他在文末表示了担心。与此同时，从另外一个方面来看，伴随生物技术行业的飞速增长，更多的创新来自于小型初创企业以及敢于承担更多风险的团队。很多这类创新型企业可能在项目成功进入临床概念性验证甚至更早的阶段就被收购，在医药行业的历史长河中不再留有他们的名字。

我推荐这篇文章，不仅仅因为它给了我们一个宏观、纵向的综述，更可贵的是通过这篇文章让我们看到金奇博士和他的团队分析的严谨性和数据的深度和广度。我推荐有兴趣的读者可以去阅读本文原文，以及金奇博士以及其团队所发表的其他相关文章。

撰文 | 迈克尔·S·金奇，奥斯汀·海恩斯沃斯，萨拉·L·金奇，丹顿·霍耶

1827-2013年获的FDA批准的新分子实体

截止于2013年12月31日，共有1453个新分子实体在美国被批准作为治疗剂使用。按年代顺序，最早的新分子实体诞生于FDA创建之前。具体来讲，我们评价中确定的最早的化合物为吗啡，默克公司于1827年在德国开始商业销售后，首次将吗啡引入美国。阿司匹林在1899年首次上市，早于西奥多·罗斯福总统于1906年签署的《食品与药物法案》。所有其他新分子实体均经过食品、药品和杀虫剂组织及其后续机构FDA的审评。

现代制药业在20世纪30年代开始走上正轨。直到1950年，这一新兴行业的新分子实体批准数仍然保持在相对较低水平（平均每年不超过4个新分子实体）（下图a）。从那时起，新分子实体批准数从20世纪50年代的平均每年增加15个新分子实体，并在整个70年代一直保持这一速率。20世纪80年代，平均每年增加到25-30个新分子实体，现在仍然保持这样的批准数。除了1990年代中后期出现相当大的波动之外（下图b），总体上，批准数一直相当稳定。例如，1997年批准55个新分子实体，创下高峰，而在3年前只批准19个。为简单起见（并消除这种年间同比波动），我们以后采用先将每十年的数据平均（例如1931-1940;下图c）再行比较的方法。

持有新分子实体的公司

大多数公司（275个中的152个）仅研发了一个获得FDA批准的新分子实体。新分子实体获批数为2-5个（67家公司）或6个和20个新分子实体（45个公司）的公司数较少。只有14家公司获批20个以上的新分子实体，而不到6家公司收获了50个以上新分子实体的成果。迄今为止，最成功的是默克公司，获得了63个新分子实体批准（下图a）。其次是罗氏、强生、礼来、辉瑞公司和美国家用产品公司。

在获批新分子实体数最多的头10家公司中，有一半目前已经不属于存续和独立的药物研发公司（例如美国家庭用品、雅培、先灵葆雅、普强、山德士）。这导致我们对目前究竟是哪些公司持有这些新分子实体产生疑问。为此，我们评估了由于兼并、收购和授权所导致的每个新分子实体的产销监管链。在本研究范围内，所有者是FDA确定为新分子实体获批的机构。这种方法避免了与涉及多个合作伙伴的合作项目混淆。如果这些信息不清楚或不可用，则可以检索美国政府专利和版权数据库，以确定新分子实体的所有者。值得注意的是，由于新分子实体中的一小部分因毒性、缺乏疗效、陈旧过时、生产问题或缺乏需求而不再上市销售，即便公司属于新分子实体所有者，也不一定意味着该公司正在积极销售相关的新分子实体。

总共有115个机构目前至少持有一个新分子实体。这些公司可以根据持有的新分子实体数量分为三组。近一半的公司（115个中的54个）目前只持有一个新分子实体。另外30家公司持有2-5个新分子实体。持有6-20个新分子实体的中间层公司数量较小。持有20余个新分子实体的公司有12家。位列头5位的持有者分别是辉瑞（198）、其次是默克（106）、诺华（98）、赛诺菲-安万特（84）和葛兰素史克（79）（下图b；蓝条）。总体上，前5大公司控制了40％以上的新分子实体，头10家公司控制了所有新分子实体的2/3以上。

为了确定这些顶尖公司在药品研发企业中如何占据优势地位，我们评估了这些顶尖公司的扩张历史。我们假设，相比于内部研发，这些领先的制药公司更多得益于兼并和收购的成就而变得突出。为了确定这一点，我们评估了排名前五的公司如何随着时间的推移而发生变化（见下表）。

1950年，新分子实体数量最多的公司是礼来，其次是默克、雅培和汽巴。美国家用产品公司在20世纪50年代异军突起，与上述几家公司一起，在1960年代和70年代成为拥有新分子实体数最多的领先公司之一。20世纪80年代至90年代，见证了制药行业的多起合并，2000年，只有美国家用产品公司仍然是持有新分子实体最多的前五名公司之一。目前，得益于更大规模的并购，前五名公司都保住了其地位。由于默克公司在2009年收购了先灵葆雅，默克重新加入了顶尖公司行列。

结语

制药行业发生了深刻变化。制药行业发展早期（1930-1960年）的特点，是获批的新分子实体数量稳步增长，实现新分子实体获批公司的范围也成比例扩大。从1960年到1980年，新分子实体数量继续增加，但获批新分子实体的公司数量达到平台区，几乎没有新的入局者或退出者。从20世纪80年代开始，新公司进入和退出行业开始出现剧烈波动。入局者主要是初创的生物技术公司，而退出主要由来自于并购整合（并非破产）引起的。

这种变化形成了以4类组织为特征的行业。大多数组织获批或持有一个新分子实体。这些小型的“单体”公司往往成为中型企业的并购目标。控制2个到20个新分子实体的中间层公司偶尔被收购，其中的少数合并成规模更大的公司。第三层次由大型、知名的公司组成，这些公司拥有比例异乎寻常的大量新分子实体。这些公司无一例外地由于并购从中间层级上位。

值得注意的是，位列头10位的公司控制了2/3的新分子实体（截至2013年底）。这比1950年时上升了65％，当时位列头10位的公司控制着全部新分子实体数量的40％左右。第四种类型的公司（可以包括其他例子）由主要或只从事销售、市场营销和作为制造业引擎的公司组成。这些公司最大限度地减少了内部的药物发现与药品研发活动，而是将重点放在通过许可、兼并和收购获得新分子实体方面。

虽然波动会继续下去，但有两项重要的潜在变化。首先，药物发现行业的出局者数量开始超过入局者数量。普遍认为，较大的制药公司已经削减了内部研发活动。我们的数据表明，这种再平衡始于20多年前，部分原因在于引发了之前提到的生物技术兴起，促进了持有新分子实体公司的营业额增长。正如将在未来的一份报告中详细阐述的那样，制药行业的一些早期缩减，是由于制药公司提高了风险意识，转而从生物技术公司获得许可或收购项目。

目前的研究结果表明，通过收购有效地减少了持有新分子实体的公司数。这通常是生物技术行业的标志。然而，第二个显著变化是内部研发能力有限的从事收购公司的迅速上升。鉴于对早期生物技术公司的风险投资收紧，令人担忧的是，药物研发的基础设施可能会逐步或不可逆转的萎缩，我们发现、研发新药的能力正在逐步瓦解。

原文献：

DrugDiscov Today. 2014 Aug;19(8):1033-9.

Anoverview of FDA-approved new molecular entities: 1827-2013.

Kinch MS,Haynesworth A, Kinch SL, Hoyer D.

责编 | 胡小洁

Hu.Xiaojie@PharmaDJ.com

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