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1963~1992年间美国新药研发 | 彼岸

2017-12-20 伍零伍期 研发客

Landscape with Rocks, 1923

André Masson(马松)


远行者说


本期文章是《彼岸》专栏新系列“只争朝夕”的第一篇。但凡做新药研发的人都知道,一个新药只要比竞争对手早一天研制成功进入市场就早一天占领竞争高地,因此,“一万年太久,只争朝夕”可以说是药物研发状态的体现。


本系列聚焦于新药研发周期。在此前几个系列里面,我们分别讨论分析了新药研发产出率以及与产出率相关的几个驱动因素,包括研发成本、研发损耗率等。新药研发周期也是研发产出率的一个核心驱动因素。本系列会对过去20多年间的相关文献进行回溯。


本文作者是美国塔夫茨大学药物开发研究中心的迪马斯教授和他的团队。我们曾经多次介绍过迪马斯教授和他团队的其他文章,这是从事全球新药研发的经济学分析最权威的学术机构和团队之一。


文章发表于1994年,分析从1963~1992年近30年间的新药研发。我们从原文献中节取了部分内容。文章表明,新药研发临床开发周期一直在持续增长,从研发到注册审批阶段的周期在30年间增长了一倍以上。文章中的两张趋势图清晰地展示了这种趋势,从一个侧面揭示了新药研发的复杂性在日益增加。尽管作者没有对造成研发周期延长的驱动因素做深入评论,我们根据作者团队的相关文章可以看出,研发周期的增长和研发费用的增加之间有着非常强的相关性。


本文的数据分析描述了美国新药研发上世纪60~90年代的研发周期的变化趋势。在后续文章中,我们会分享更多文章,对随后年份的趋势进行分析和评论。




撰文 | 约瑟夫·A·迪马斯,马克·A·塞布林,路易斯·拉萨尼亚


自主原创新化学实体研发与注册批准时长


图1显示了1963年至1992年间在美国获批的自主原创新化学实体临床开发和监管审评阶段的趋势。这些曲线表示新药申请(NDA)阶段、临床研究申请(IND)阶段和总的注册审批阶段的3年移动平均数(IND与NDA阶段的总和)。研究的范围仅包括IND和NDA阶段数据可用的新化学实体。


图 1


对于我们拥有完整的注册审评阶段数据的那些自主原创新化学实体,1960年代、1970年代、1980年代和1990年至1992年的NDA阶段长度分别为2.1年、2.0年、2.8年和2.4年。所有获批新化学实体的NDA阶段趋势类似:1960年代、1970年代、1980年代和1990年至1992年的相应长度分别为2.4年、2.1年、2.8年和2.6年。


图1显示,一直到1970年代中期,IND阶段都大幅上升,3年移动均线从1963年至1965年间的2.7年上升至1975年到1977年间的5.8年。尽管1980年代的平均IND阶段差异很大,但并没有明显的趋势。1960年代、1970年代、1980年代和1990年至1992年期间,自主原创新化学实体的平均IND阶段分别为2.7年、4.7年、5.7年和5.2年。


对于我们拥有IND数据的所有获批的新化学实体,1960年代、1970年代、1980年代和1990年至1992年的IND阶段,分别为2.5年、4.4年、5.5年和6.1年。因此,除了1990年代,收购的新化学实体IND阶段平均来说比自主原创新化学实体的IND阶段短。


1990年至1992年期间获批的收购新化学实体的IND阶段平均为7.1年。在此期间收购的新化学实体的IND阶段要长得多,这样的结果,是因为收购的新化学实体组别的IND阶段非常长的占比异常高所致。34个收购的新化学实体中,有7个IND阶段超过了11年,而39个自主原创新化学实体中,只有2个的IND阶段超过11年。


除了一个例外之外,所有IND阶段大于11年的新化学实体,都被列为优先级。如下文所述和文献中所指出的,优先级新分子实体的IND阶段临床开发时间往往较长。1990年至1992年期间,列为优先级的新化学实体占自主原创新化学实体批准的44%,占收购新化学实体批准的57%。


总的注册审批阶段的时间变化是由于IND阶段的变化所驱动的。1960年代、1970年代、1980年代、1990年至1992年期间,自主原创新化学实体从IND立卷到新药申请获批的平均时间分别为4.7年、6.7年、8.5年和7.6年。


1960年代、1970年代、1980年代和1990年至1992年期间。所有新分子实体的平均总注册审批阶段分别为4.7年、6.5年、8.3年和8.6年。


自主原创新分子实体临床前和总研发阶段

时间变化趋势


图2中的曲线显示了获批的自主原创新分子实体的临床前和总研发阶段的时间变化趋势。趋势线显示,临床前3年移动平均时间,总体上从1960年代中期的大约1年上升至1970年代中期的3年。在1980年代和1990年代早期,每年的平均临床前时间通常在2-4年之间变化。1960年代、1970年代、1980年代和1990年至1992年期间,自主原创新化学实体的临床前阶段分别为1.5年、2.3年、2.8年和2.6年。

图 2


在整个1970年代,总时间呈上升趋势。然而,1980年代和1990年代初,平均总时间大幅波动;1980年至1991年期间的3年移动平均值在12.6和14.9年之间变化。1960年代、1970年代、1980年代和1990年至1992年期间,自主原创新化学实体的平均总时间分别为7.9年、11.1年、13.8年和12.8年。尽管从1980年代起,收购的原创新化学实体平均IND阶段比自主原创新化学实体短,但两者的总时间情况却相反。对于我们具有合成日期的所有获批的新化学实体,1960年代、1970年代、1980年代和1990年至1992年期间的总时间分别为8.1年、11.6年、14.2年和15.0年。


观察到的临床和总研发时间的长期趋势日益增加,可能是获批药品分布的一个赝像,随着时间的推移,这些药品转为趋向于研发阶段长的化合物组别。我们拥有完整数据的自主原创新化学实体治疗类别在30年时间里平均研发和监管审查阶段发生的变化情况显示,几乎所有类别的IND和总注册阶段都随着时间的推移而增加。


除了两个治疗类别(心血管和抗肿瘤)之外,其它所有类别从合成到批准的时间都在研究所覆盖的第一个十年和第二个十年中增加。一些类别的时间增加非常显著。总时间分别从第一个十年增加10.7年和9.1年,分别为内分泌和中枢神经系统治疗药物的1/3(呼吸类总时间增加了12.2年,但1963年至1972年期间只有一种呼吸药列入)。


获批的自主原创新化学实体,按照化合物是否优先审评或标准审评分类,平均研发与注册审评阶段随着时间的推移而改变。对于所有自主原创新化学实体,不论是优先审评还是标准审评新化学实体,从合成到获批平均时间的上升趋势是显而易见的。1963年到1975年阶段至1988年到1992年阶段,标准级和优先级新化学实体的平均总时间分别增加了5.6年和4.6年。


在所分析的时间段内,优先审评的新化学实体的平均IND和总注册审批阶段呈上升趋势。从1963年到1975年阶段至1988年到1992年阶段,平均IND和总注册审批阶段增长了大约3%; 1982年到1987年阶段至1988年至1992年阶段,增幅约为1%。或者,在过去的这两个阶段,标准审评的新化学实体的IND和总的注册审评阶段下降(分析总的注册审评阶段的中位数,在过去三个时期内基本不变)。对于标准级新化学实体,平均IND阶段从1976年至1981年期间获批的6.3年下降至1988至1999年间获批的4.9年;同期总的注册审批阶段由8.8年下降至8.0年。


临床与总的研发时间在1962年Kefauver-Harris药品修正案后的大部分时间内显著增加的假设,也可以通过统计分析得到支持。在我们将自主原创新化学实体的IND阶段和合成到获批时间对NDA获批年份和治疗类别和治疗药品分级的虚拟变量做回归。在整个阶段(1963年至1992年),拟合度相当好,年度变量系数具有统计学意义。然而,图1和图5表明,1980年代和1990年代早期的临床和总体研发时间没有明显的趋势。1980年至1992年期间回归的拟合度差很多,时间系数不具统计学意义。


另一方面,将分析限于1963年至1979年期间,得出IND阶段(R*=0.330;F=5.475;P<0.0001)和总时间(R2=0.355;F=6.977 ; P<0.0001)拟合很好。在IND阶段(t=6.248;P<0.0001)和总时间(t=7.168; P<0.0001)回归中,年度变量系数非常显著。1963年至1979年的回归显示,IND阶段与从合成到批准时间分别在控制治疗和审评分级变量后分别增加3.0和5.5个月。


原文献:

Clin Pharmacol Ther. 1994 Jun; 55(6):609-22.

New drug development in the United Statesfrom 1963 to 1992.

DiMasi JA, Seibring MA, Lasagna L.


责编 | 胡小洁 

Hu.Xiaojie@PharmaDJ.com


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