药品和生物制品审评部门如何共荣共生？ | FDA历史逻辑

• 美国联邦对生物制品的监管早于普通人用药品。CBER的独立存在，到底是科学的需要，还是历史的原因？

• 支持一个“大而强”的CDER还是赞成一个“小而美”的CBER？

撰文 | 齐麟

责编 | 毛冬蕾

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关于FDA的成长有很多文章关注和讨论。梳理林林总总的各色素材，我们可以对FDA的历史和现状，特别是对目前的人员规模、机构设置、职责分配形成一个基本的判断。

延伸阅读

过去百年来，FDA的发展有几个关键时期，比如1900年代、1940年代、1970年代、1990年代以及新世纪以来。我们会发现，这些关键时期多半都和药品领域的制度创新、机构调整、职责扩张、经费增加和人员变化有密切关系。尽管药品消费额只占FDA监管产品的区区1/5，但药品监管显然是FDA最重要且最让人关注的职能。

不过，正因为如此，人们常常将美国药品监管的历史与FDA的历史混同起来，而不容易注意到药品的独特性，特别不容易关注到具体药品审评机构的发展。

FDA负责药品监管的机构职能安排

整个FDA可以分为4个部分。第一部分是局长办公室，主要是由高级管理人员组成，包括若干助理局长、预算官员和人事专家。

第二部分是监管事务办公室（ORA）负责食品药品监管检查和执法领域的工作，是一个纵向的体系，包括大区办公室、地区办公室和遍及全国的地方检查办公室。

第三部分是研究机构，始建于1971年的国家毒理学研究中心，由以前设在阿肯色州杰弗逊城的生物制品项目的设施转变而来。

第四个部分是按品种划分的6个中心，分别负责FDA管辖范围内的一类或几类产品。其中，负责药品监管的主要是药品评价和研究中心（CDER，Center for Drug Evaluation and Research），生物制品评价和研究中心（CBER，Center for Biologics Evaluation and Research）。

在前三个部分里，很多人员的工作也直接与药品有关。比如，监管事务办公室负责对药品进行现场检查。又如，局长办公室中有大量负责药物政策的专家。由于美国FDA坚持预防为主、坚持源头管理，所以事前审评审批在整个药品监管中具有特别重要的地位。而负责药品审评监管的机构就是CDER和CBER两个中心。这两个中心是掌握药品监管的重要实权机构，其日常作出的决策关乎企业及其产品的命运。

CDER负责审评和监管化学类处方药、非处方药以及大分子抗体类药物。此外，含氟牙膏、止汗药、防晒霜和去屑洗发香波等作为药物管理的产品也在CDER的监管范围内；2016年，该中心有4537名员工。CBER负责审评和监管生物制品和相关产品（包括血液、疫苗、变应原、组织和细胞、以及基因治疗）；2016年该中心有1109名员工。

CDER和CBER的前尘旧事

在美国，联邦对生物制品的监管早于普通人用药品。1902年，美国国会通过了《生物制品法》（Biologics Act, 32 Stat. 728），以应对发生在圣路易斯的一起因破伤风感染白喉病毒疫苗的销售引起多名孩童死亡的悲剧事件。

这部法案明确要求跨州贸易的生物制品必须在得到许可的设施场地生产。我们知道，1902年的时候，FDA的前身——农业部化学品局的精力主要集中在和假冒伪劣食品作斗争上，连《纯净食品药品法》的出台看起来都还很遥远。对生物制品的监管职责则落在国立卫生研究院（NIH）的前身国家卫生实验室（Hygienic Laboratory）的肩上。

国家卫生实验室,图片来源：NIH网站

此后的几十年里，FDA取得很大成绩，监管范围不断扩大，但始终没有涉猎生物制品。进入1970年代，情况发生了变化。人们开始对NIH这样一个研究机构监管疫苗等生物制品的能力产生质疑，认为NIH承祧研究和监管双重职责，难以对生物制品进行有效监管。

1972年，时任卫生教育和福利部（HEW）部长决定机构调整，将整个疫苗监管机构生物制品标准处（Division of Biologics）从NIH划转到FDA，并在FDA内成立生物制品局（Bureau of Biologics），以加强对生物制品的监管。从此以后，FDA既监管普通人用药品，也监管“有一点特殊”的生物制品。这个特殊性，最突出的表现在监管依据的法律不同。生物制品法（Biologics Act）的要求与联邦食品药品法（FD&C）的要求是不同的。目前，生物制品法依然有效。

生物制品局存在了10年，独立状态于1982年打破。在这一年，生物制品局被并入药品局（Bureau of Drugs）。合并后的大药品局后来更名为国家药品和生物制品中心（NCDB）。

不过，这个大中心存在的时间并不长。1988年，大中心被拆分，审评职能由CDER和CBER分而承担，这一格局基本保持至今。可以看到，在生物制品监管部门转隶FDA的十余年，分分合合；最终，生物制品的审评还是和药品的审评分开了。没有查阅到更多关于那段长达6年的大中心的资料，难以臧否这一内部机构分与合的得失。但如果将分与合的时间长度作为判断哪一种模式更为合理的依据，似乎可以认为，至少在美国，生物制品和药品的审评更适于分设。

不过，也总是有力量在推动模糊这二者的界限。2003年，在法规没有发生变化的情况下，一部分治疗性生物制品审评的职能从CBER移交到CDER。更有意思的是，近年审评的几个生物类似药也都属于交由CDER审评的范畴。联想到这两个中心人员规模相差甚大，难免让人感觉美国国会似乎存有厚此薄彼之心。

CDER和CBER共荣共生背后的讨论

1990年代以来，特别是PDUFA法案的通过，整个FDA的药品监管进入新的历史阶段。企业付费制度带来FDA审评工作的突破性创新，迅速提高了CDER和CBER的审评能力。2012年，这一制度创新开始复制到人用仿制药和生物类似药审评领域。两个中心，特别是CDER，在相互学习和创新中成长为对全球药业最具影响力的力量。不过，有意思的是，如果和美国医药业专家讨论CDER和CBER的设立逻辑，可能会听到两种不同的意见。

赞成CDER和CBER合二为一的人士认为，FDA的机构设置，不过是历史的选择。因为历史造就了一个诞生在FDA之外的生物制品监管机构，而且在相当长的时间里，两个机构的监管思路有差别，所以CBER有保持相对独立的历史渊源。

如果历史不是如此安排，完全可以在一个机构里用同一套逻辑实现对生物制品和普通人用药品的审评。生物制品和普通人用药品的审评工作没有本质上的差别，没有科学原理上的不同。一个最有力的证据就是2003年国会决定对部分生物制品审评职能的调整，说明CDER完全可以胜任CBER的职责。

赞成CDER和CBER分而治之的人士则强调，不仅存在即是合理，更重要的是有科学道理、有产业基础。从历史的分分合合来看，分比合好。一个有力证明是，CBER对生物制品的审评和ORA的监管活动结合得更为紧密，审评员具有参与现场检查的传统，整体监管绩效更为突出，更有利于管控生物制品的风险。从产品本身来看，生物制品与普通人用药品有很大差异。

一般跨国公司都将这两类产品划归不同的事业部或子公司进行管理。很多业界专家强调，生物制品的研发、生产和使用的各环节都有与小分子化学药品不同的要求，需要更专业的人才研究提出不同的监管要求。

近年来，CDER承担了部分CBER的职能，也是靠把CBER中原有的相关负责人员划转过来才能完成任务；否则，不可能实现。更重要的是，从科学发展的趋势来看，生物制药领域不断发生重大突破，最新的基因疗法、再生医学疗法的评价都集中在CBER监管的范畴，CBER的重要性越来越大。

结语

要不要单独设立一个与生物制品有关的审评中心？CBER的独立存在，到底是科学的需要，还是历史的原因？支持一个“大而强”的CDER还是赞成一个“小而美”的CBER？

其实，在FDA，变化是一个永恒的话题。过去二十余年，CDER和CBER的名称虽然没有改变，但今天的CDER已不是20年前的CDER，而今天的CBER也不再是过去的CBER。两个中心的内涵都已发生了深刻的变化。

变化的源泉就像Scott Gottlieb局长在就职演说中提出的那样，要“以不提高研发成本或降低创新的方式，促进有前途的新技术领域的创新和监管”。

2016年，FDA用肿瘤领域试点，成立了一个以适应症为核心的中心模式。这种模式打破了传统的以产品类别（小分子/抗体、疫苗/基因、器械）为核心中心模式。这种模式是否能够大幅度推广，阻力有多大，都是FDA需要面临现实的问题。

改革总是挑战既有格局。历史的偶然性和必然性，科学的合理性和创新性，交织在一起，构成复杂的现实。因此，改革就成为对决策者智慧的考验。今日决策者的勇气和决断，决定未来的基础和底色。

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