解读百济和黄独特基因，看这些数据就够了|右岸
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编者按
随着药明康德私有化，在美国上市的中国医药企业可谓折戟沉沙。除了去年6月上市的总部在上海从事细胞治疗研发的西比曼生物科技有限公司，过去一年里，中国医药企业在美股异常地安静。10月16日，百济神州和和黄医药同时向纳斯达克提交IPO申请终于打破了这许久的宁静，也许预示着新一轮赴美上市热潮又将开始。我的朋友安媛在微信分享这条消息时，形容“美股像围城，有人想拆了回来，有人想冲进去”。
在我看来，这次热潮和上一轮进入美股的公司有很大不同，不论是西比曼、百济还是和黄，核心都是创新，他们新药/治疗开发平台都可以说在世界前列。这几个公司的“基因”也许更像美国Biotech公司，更容易为美股投资者所理解。
当然，百济5年上市与和黄10多年上市之路有很大不同，但两家公司同样经历过最艰难的时刻：百济的创始人由四个减少到两个，和黄旗下和记黄埔医药（上海）有限公司的灵魂人物杜莹的离任，都多多少少影响了团队的核心领导力。两家公司都通过和跨国公司的合作积累经验，获得资金，扩大影响力从而最终走到上市的今天，可谓殊路同归。
《研发客》希望通过本文对百济神州和和黄医药上市之路的剖析，能为之后准备赴美淘金的研发客们提供点经验。
记者：徐唯佳
文字编辑：姚嘉
百济：强东组合，在研药物丰富
2014年11月，百济神州首次融资4.5亿元人民币，2015年5月，再度实现6亿元融资。随即，百济神州正式踏上了赴美IPO的旅程。同时，也开启了中国生物医药企业拥抱纳斯达克的新历程。
作为一家专注研究和开发全球领先靶向及免疫抗肿瘤药物的新药研发公司，百济神州从2010年10月成立初期，主要资金来源于初期的天使投资和默沙东投资。创始人欧雷强（John V. Oyler）自公司成立以来便四处融资以支撑研发的不断推进，至今，股权融资1.7亿美金，此外还有政府补助、借款和一些来自和德国默克合作项目里程碑收入等。
而在不断融资的过程中，也不得不接受股权稀释的事实。据此次IPO申请的公开资料显示，创始人之一的王晓东以5.5%的股权排在前十大股东的第六位，而参与首轮融资的Baker Bros. Advisors则排在第一位，拥有25.8%的股权，欧雷强是第二大股东占25.2％。Hillhouse第三占9.9%，默沙东凭借7.7%的股权位列第四，中信产业基金占6.4%排第五。
不过，创始人王晓东似乎并不在乎这些，对他而言，创新的进程才更值得关注。
“单药治疗和联合攻击多个潜在的癌细胞生长和存活机制”是百济神州坚信的未来癌症治疗的手段，并且积极探索新的研究工具以应对下一代的癌症治疗方案。为此，公司建立了专门的癌症生物学平台，了解肿瘤免疫系统相互作用的重要性以及原发性活检的价值，为药品研发的成果提供新的研究模型。据IPO申请公开资料显示，通过该平台，百济神州已有多个肿瘤抑制剂进入临床阶段药物候选。包括BTK抑制剂、RAF抑制剂、PARP抑制剂、PD-1抑制剂等，并且处在不同程度的试验进程。
其中，BTK、RAF、PARP在澳大利亚和新西兰进行的剂量递增临床试验中，已展现出早期的活跃性以及良好的安全性。其中，BTK抑制剂（BGB-3111）以及RAF抑制剂（BGB-283）正在进行剂量扩展阶段的临床试验。同时，PD-1抑制剂（BGB-A317）也在新西兰和澳大利亚进行剂量递增试验。到今年10月12日的统计数字显示，4项临床阶段药物候选共计试验202位病人。
就BGB-3111而言，百济神州正在研发使其用于各种淋巴瘤的单药治疗以及与其他治疗方法相结合的作用。事实上，BGB-3111已表现出比lbrutinib（由FDA和欧洲药品管理局目前批准的唯一的BTK抑制剂）更高选择性抑制BTK。在澳大利亚临床试验的剂量递增阶段，BGB-3111已对25为病人进行了试验。而正在进行的剂量扩展阶段，截止到10月12日，已完成53位病人的试验，涵盖慢性淋巴细胞性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等多种淋巴瘤疾病。目前，该药已通过FDA批准，在美国进行BGB-3111临床研究。
BGB-283作为靶向抗肿瘤药B-RAF二聚体抑制剂已获得CFDA药物临床试验批件，并将在中国进行试验。BGB-283作为第二代B-RAF抑制剂，具有独特的RAF二聚体和EGFR抑制活性，它在各种临床前模型中表现出明显的抗肿瘤活性，适应症也不再局限于B-RAF V600E型突变的黑色素瘤，对非V600E型的B-RAF突变以及K-RAS/N-RAS突变的各种肿瘤也均有疗效。
与默克雪兰诺合作的BGB-290是一种口服的，选择性聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶（PARP）抑制剂。目前，百济神州正在着手研究BGB-290与BGB-A317（PD-1抑制剂）的联合治疗，用于卵巢、乳腺、胰腺前列腺，小细胞肺癌和胶质母细胞瘤。
除上述临床阶段药物候选之外，百济神州的癌症生物学平台亦积极研发多个临床前药物候选。包括PD-L1单克隆抗体、新型RAF二聚体抑制剂、TIM-3细胞表面蛋白单克隆抗体以及BTK抑制剂的非肿瘤适应症。
和黄：两条腿走天下
与百济神州并肩共赴美IPO的和黄医药就显得更财大气粗一些。毕竟有整个集团作为支撑，不需要在融资花费很大精力。
其实，此次递交IPO申请的和黄中国医药科技公司（下简称和黄医药）与早前在伦敦证交所的另类投资市场独立上市的为同一家。根据和黄制药的内部资料，该公司的大部分业务都在中国内地，在伦敦上市时共涉及到和记黄埔医药（上海）有限公司、上海和黄药业、和黄健宝以及广州白云山和记黄埔中药有限公司4家全资或是合资企业。如果说，首次上市地址选在伦敦，是为业务及知名度考虑，那么此番再度将其递交纳斯达克，猜测可能与伦敦交易市场的流动性较弱相关。
当然，作为一家生物研发技术企业，研发项目的进程始终是核心要素。和黄医药主要专注于两大药物领域：一项是合成小分子化合物的研究，另一项是植物药、天然半合成产物。
而与百济神州不同的是，和黄医药采取了“创新平台”和“商业平台”两条腿走路的模式。建立于2002年的创新平台，是公司药物研发的重要基石，已经组建了一支领先的药物研发团队，拥有超过270名科学家和中国员工。该团队创造了一个大规模的全面整合的药物研发运作体系，覆盖化学、生物学、药理学、毒理学等。而自2001年便成立的商业平台，已形成一个300个城市和乡镇的13500多家医院医疗销售代表，以及1800多家医院的商业网络。这也成为了公司开拓处方药业务的关键因素。
据此次IPO公开资料显示，和黄医药目前有7个临床阶段药物候选，整个2014年，共投入4480万元。其中三个项目分别与阿斯利康、礼来以及雀巢合作。7个候选药物中，5个已在Ⅰb 期/Ⅱ期临床试验表现出积极的效果，这也意味着这些候选药已具备FDA加速审评的资质。
来自IPO资料显示，和阿斯利康合作的AZD6094（Savolitinib沃利替尼）针对肾癌（PRCC）、肺癌、结直肠癌和胃癌的适应症正在全球进行12个Ⅰ期/Ⅱ期临床试验，主要入选c-Met基因异常扩增及高表达的患者。AZD6094在其中一些适应症中已表现出部分缓解，使其有机会成为全球一流的c-Met靶向抑制剂。公司称，假如Ⅱ期临床结果与Ⅰ期临床类似，公司将寻求FDA突破性治疗药物的认定，从而最早能在2016年提交NDA。
与礼来合作Fruquintinib （呋喹替尼）针对结直肠癌的临床早期试验已经完成，疗效和安全性数据表现不错。并于2014年12月在中国开始Ⅲ期注册临床研究，并希望该研究能支持其在2016年晚些时候拿到上市许可。另外，针对非小型肺癌的Ⅲ期试验也有望在2015年在国内开始。
Sulfatinib（索凡替尼）已完成Ⅰ期临床试验，在神经内分泌肿瘤患者中的客观缓解率达到32%，是迄今为止在全球神经内分泌肿瘤患者中观察到的最高客观缓解率值。因此，在2014年底在中国启动了另一个神经内分泌肿瘤的Ⅰb 期试验，鉴于良好的试验数据，公司期望今年在中国直接开始两个Ⅲ期注册试验。索凡替尼是首个由和黄医药非合作研发的靶向治疗药品，在中国完成验证（POC）并独自在美国开展临床研究。在2015年初启动一个Ⅰ期的在高加索人种中的药代动力学桥接试验，随即在神经内分泌肿瘤患者中开展Ⅱ期临床试验。
其实，和黄医药旗下的创新平台和记黄埔医药（上海）有限公司和其余3家子公司的商业模式完全不同。虽然，之前商业平台能给创新平台带来源源不断的资金，但是，最有潜力还是之后从创新平台产出的创新产品，也不排除当这些产品到上市之后，和黄会将创新平台拆分上市。
公开资料显示，迄今为止，中国企业在美国上市的公司数量远远少于2014年。而百济神州与和黄医药作为创新药研发企业，上市身份与之前的中国医药企业都有所不同。也许，不得不感叹长江后浪推前浪。不过它们上市之后的前途如何，会否重蹈前辈们退市的覆辙不得而知。但是，这两家公司的研发创新模式也很有可能更为华尔街投资人所熟悉，从而获得投资者追捧。相信纳斯达克会给两家创新企业一片值得耕耘的沃土。
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专栏记者 徐唯佳
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