中药“赴美”做Ⅲ期临床，离新植物药上市还有多远|遇见窦金辉
“世界上本没有路，走的人多了，便成了路。这是我经常想到的，用来表达我对中药成为美国植物药的感受，可能比较确切。”——窦金辉
编者按
与美国FDA植物药药理生药专家审评员窦金辉博士的沟通，由来已久。窦金辉2002年加入FDA后，一直是FDA药物评审与研究中心（CDER）植物药审核小组的核心成员，并取得专家审评员资格。
早在2008年，在前FDA审评员李自力博士和北京大学药物信息与工程研究中心（IPEM）主任郑强博士的推荐下，窦金辉连同一批FDA植物药和其他审评专家一起，向我国药品审评中心（CDE）系统介绍美国植物药的审评思路，并在国内医药专业媒体发表文章介绍审评经验。
那个时候，FDA刚刚批准了第一个植物药。这个由德国公司开发上市的药物，在国内中医药界引起了广泛讨论。FDA不要求清楚的作用机理、而认可可以验证的临床试验结果的新药审批理念，让国内药厂打开了视野。
随后，一些国内中药企业品种在美国开展临床试验的消息不绝于耳。上到政府下到医药同行振奋无比的同时，许多批判式思考也如潮水一般涌来，最直接的是：这些临床试验并不是FDA“批准”而是“许可放行”，FDA对植物药的定义与我们传统中药的定义相差甚远；中药赴美开展早期临床试验不必过早乐观，因为FDA虽然允许未经过纯化的植物混合物制剂进入临床试验，但批准和上市的安全有效的要求和尺度丝毫没有放松。当然，最多的问题是，第一个中药什么时候才能成为美国上市植物新药？
之后，在国内学术会议上遇到窦金辉回国交流和多次的电子邮件探讨。作为华人审评员，评审与中国有着不解渊源的植物药，窦金辉说，他很深的工作感悟是：FDA临床试验阶段的工作核心是把关。“具体而言，新药临床研究申请（IND）的重点是把好安全关，特别需要注意有毒性的中药草药。
即使是上市中药，如果有有毒草药或者其它安全问题，仍可能需要一些动物毒理实验和更严格的质量控制手段，FDA才敢放行。新药上市申请（NDA）则是要考虑怎样来全方位考虑用多批号的临床来验证安全有效性，并同时收集 CMC数据来显示批号之间的一贯性，找出可行的质控方案和标准。”
面对国内药厂“我们还有多久可以上市”的热切询问，窦金辉认为，一个中国中药成为美国处方药是一场持久战，需要数年的时间积累CMC、临床和毒理实验数据，特别是用Ⅲ期临床数据来展示令人信服的的产品有效性和安全性，是国内药厂绕不过的课题。
“前途是光明的，道路是曲折的，世界上本没有路，走的人多了，便成了路。这是我经常想到的两句话，用来表达我对中药成为美国植物药的感受，可能比较确切。”窦金辉说。
本期《研发客》遇见栏目邀请窦金辉交流的话题，从一个备受热捧同时带有质疑的中药抗癌品种到美国开展临床研究的事件开始。到底是不是营销宣传和政治标签多于学术进展？窦金辉以两个获批植物药为例，道出了他不带偏袒的思考，他同时解读了近期《FDA植物药研发行业指南草案》的亮点。
问：我们关注到前不久，国内一支抗癌中药注射液进入美国开展Ⅲ期临床试验，这个消息引发热议。您怎么看待陆续有中药品种在美国进入Ⅲ期临床试验的意义？
窦金辉：能够经沟通交流获得FDA的认可，开展Ⅲ期临床研究，是一件不容易的事情，是值得祝贺的。一些有希望的中药品种，经双盲随机临床试验来检验有效性安 全性， 和按照ICH 及FDA的有关要求申报NDA, 最终才能可以成为植物药上市美国。所以，FDA认可的Ⅲ期临床试验的开始，是一个走向成功的关键和必须的步骤。
有人声称成分复杂，机理不明的植物脂肪酸类成分，是不可能成为抗癌新药的；并依此来对国内企业在美国开展Ⅲ期临床和有关报道加以批判。我认为这种批判是不恰当的。经美国FDA批准上市的两个植物新药，成分都比较复杂，而且第一个上市植物新药茶多酚治疗尖锐湿疣的机理目前仍然是不清楚的。甚至尖锐湿疣可以手术也有其它治疗药物，但是Ⅲ期临床证明了茶多酚治疗尖锐湿疣的有效性和安全性，药就顺利的批了。
基于我从事美国新药审评十几年的经验，和对药品监管的法规指导理念的理解，用设计良好的Ⅲ期 临床来验证安全有效性是必需的。中药在中国使用广泛，一人一方实际上虽然有它的合理性和长处，但在没有现代有对照的临床试验验证效果之前，是不能以植物新药的形式在美国上市的。
FDA新药上市门坎高，是个事实。一些中药产品在中国的使用经验可以使这些中药比较顺利地以试用植物药的形式进入Ⅰ期、Ⅱ期临床试验；如果申请做Ⅲ期临床，FDA还是会要求厂家做很多工作。从原料药到成品的质控、毒理药理数据和相对充实的临床数据等，上Ⅲ期临床的条件比上Ⅱ期要严格得多。
癌症辅助治疗，如减轻化疗的毒副作用，是现代癌症治疗的一个重要组成部分。如果Ⅲ期临床试验结果是好的、可靠的，那么抗癌中药注射液以新药获批上市是有希望的。当然，新药能不能获批上市，要等到Ⅲ期临床试验结束之后，看看是否取得应有的治疗效果而定。
国内中药开始Ⅲ期临床试验的消息是件好事，因为这又向新药上市迈了一大步。植物药复杂成分的质量控制、作用机理等等，虽然重要，但新药的临床疗效才是新药上市的最为关键的依据。
问： 近十多年来，FDA批准了二个植物药新药上市，目前有400多个植物药的IND正在不同阶段开展临床试验。这两个植物新药为德国MediGene公司茶多酚膏剂，它的适应症是治疗尖锐湿疣，批准的时间是2006年10月31日。第二个获批的植物药是首个口服专门治疗艾滋病毒携带者/病人的腹泻的 Fulyzaq/Crofelemer，由美国Salix公司研制，于2012年12月31日批准上市。请您以这两个药物为例，分析一下FDA对植物药审评的思路?
窦金辉：从上述这两个植物药来看，我们的审评经验是：用多个Ⅲ期临床试验验证安全有效性，多批号多剂量可以用来显示批号间疗效的一贯性，质量控制和标准建立更科学化。
以第一个植物药为例，绿茶提取物治疗尖锐湿疣，是中国先从抗癌做起的，日本做了一些纯化工作，最后德国人成功在美国申请上市。可以说，国际合作总共做了近 20年，Ⅱ期临床试验也不止一个。这个药最后Ⅲ期临床试验成功了，NDA 顺利得到批准，然而它的机理到现在也还不清楚。在Ⅲ期临床试验结果公布之前，估计相信绿茶能治HPV导致的疣的人不在多数。所以，用Ⅲ期临床试验结果说 话，是新药上市的关键。
第二𠆤植物新药是从南美树木的汁液中提取的多酚类寡聚物，美国这家公司也经过近20年的奋斗，最后和另一家公司合作开展Ⅲ期临床试验，成为治疗HIV/AIDS有关的腹泻的第一个新药。
有意思的是，如果只瞄准一个纯化合物，忽略有活性植物混合物，这个新药是不会成功的。因为Crofelemer的药物活性物质有成千上万个结构相似的化合物，要是提纯某个单体后再去做临床，不知要花多少时间。同时，这些多酚类聚合物广布在各种中药中，特别是涩肠止泻的中药。如果下功夫从中药中寻找类似Crofelemer的药物，成功的希望也是有的。
附带说一句，新药研发是需要高投入和高风险 的。美国NIH支持过几个大型草药临床试验，个别的达到Ⅲ期临床的规模。种种原因，临床结果大都不理想。所以，Ⅲ期临床试验之后，仍然有可能失败。虽然第一个植物药从临床试验到上市花了十年多时间，但植物药的临床试验并不比小分子化药更难。比如，青蒿素和紫杉醇从定结构到上市，也都用了近20年时间。
问：从两个获批的植物药NDA报告中可以看到，一个新药所需要的大量数据。两个植物药从开始临床到批准用了十年之久，对植物药宽入严出的美国，的确是成功来之不易。您能否再介绍植物药的临床效果如何评价？
窦金辉：没错，这两个植物药的开发时间的确都有15年之多，这反映了新药上市美国是一个艰巨的任务。相比紫杉醇和青蒿素，单纯从时间上，这两个植物药应该还是不错的。在二个或多个Ⅲ期临床试验证明安全有效的基础上，一些人体药理学，如药代以及药品间相互作用，多批号间一贯性等，都要在Ⅲ期临床试验同时进行或 者提前完成。况且，如果植物药成分太复杂，比如多种中药粗提物制成的植物药，单靠常规的CMC和原药材、原料药指纹图谱很可能是不够的。用生物活性一贯性 作为质量和疗效一贯性的桥梁对复方或粗提物中药制剂则显得尤为重要。
植物药的总体临床效果评价，和其它化药没有差别。像Fulyzaq有 效率比安慰剂高约10%，是有统计和临床治疗意义的，特别是HIV的腹泻在此之前没有任何专门的治疗药物。所以，大家感觉FDA太严或门坎过高，也是相对 的。在美国，一个膳食补充剂的研发成本非常有限，但市场竞争是激烈的。成为美国处方新药，至少有3~5年的专卖权。
二个NDA的批准和最近FDA对植物药指南的修订，给植物药的后期临床和NDA的申报提供了更多实用的指导经验。相信一个安全有效的中药能够脱颖而出，成为美国的新的处方药，为更多的患者服务，也为中药产品以新药的形式走向世界树立榜样。
问：我们知道，2004年出台了《植物药指导原则》，第一次明确表示植物药混合物制剂可以不加纯化而进入临床试验。给中药和其它传统替代医学产品以处方药的形式进入美国主流市场铺平了道路。许多人关切的是，第一个中药成为美国处方药在什么时候会出现？
窦金辉：我们不能也无法预计哪个中药会成为第一个美国上市的植物药。但有一点是肯定的，经FDA许可进入Ⅲ期临床试验是在植物药的征途中向前迈了一大步。
从 FDA植物药审评小组发表的文章和在一些国际会议与工业界交流的信息来看，近15年来，FDA对4、500个上临床的申请中的绝大多数植物药开了“绿灯”。 但这些临床试验大都是早期临床,大部分是Ⅱ期，也有一些厂家选择I期临床。因为指导原则考虑中药或其它传统草药的使用经验，或美国膳食补充剂的上市经验，动物毒理研究推迟或者减免。一些安全的中药产品也可以不做I期临床，而可以经申请后直接进入Ⅱ期临床。这些Ⅱ期临床中的大部分是医生或其他研究人员在没有企业直接参与下进行的。这些临床试验对今后的临床会有帮助，但并不一定把为搜集Ⅲ期临床所需要的数据做为直接的目的。
把部分中药开发为国际认同的新药，是历史的必然。应该说对企业也是件好事情。青蒿素类药成为首选抗疟药，拯救了百万儿童的生命。它的起跑线是从中医药开始的，青蒿素衍生物已经不在是中药，但是屠呦呦教授从中医药的历史用药受到启发也是一个不争的事实。
其实，青蒿制剂现在还在用，非洲也引进了青蒿，在药品缺乏的地区，病人仍然直接服用没有纯化的青蒿。一些美国学者也一直没有放弃，在从机理上研究青蒿叶粉和煎剂。遗憾的是，没有人投入更多资金上临床试验。如果国内哪位企业家老总肯出资做临床，说不定仍然能在几年内开发出一个能被世界认同的以青蒿为主药的抗疟植物药来 。总之，对于中药而言，设计良好的Ⅲ期临床试验依然是逃不过的课题。
问：北大药物信息与工程研究中心组织翻译了不久前出台的《FDA植物药研发行业指南草案》，修改后版本对于申请植物药审批的要求是更加严格了还是更加开放？主要体现在哪里？
窦金辉：这是一个很好的问题。首先指南不是法规，只是建议性质。比如Ⅲ期临床试验可以对病人例数等临床设计，包括临床效果安全性的标准和FDA达成协议。
修改的指南对后期临床和NDA提出了更多可行的建议，主要用来帮助解决植物药成分复杂，质量控制可能需要各种不同手段来呈现批号间的临床效果一贯性。如果需要，可以建立生物活性检测方法。通常，Ⅲ期临床也是用多批号多剂量来做。
Ⅱ期临床结束之后，厂家最好和FDA进行深入细致的交流，来完善Ⅲ期临床的计划。同时，一些质量控制也可以通过会议（如，End-of-Phase Ⅱ）进行讨论。 如果厂家按照特殊协议评估SPA（Special Protocol Assessment），完成达到预期治疗效果，NDA审评可能会比较顺利。如果没有SPA或没有协议，厂家仍然可以在FDA不反对，即没有“临床叫停”（Clinicalhold）的前提下，进入Ⅲ期临床试验。
问：新指南中，“用来支持植物药I期和0期临床研究的非临床药理学和毒理学信息将取决于既往人类使用的程度，如果目前在美国作为膳食补充剂合法上市，在没有进一步的非临床检验情况下，仍允许开展初步的临床研究。”这对于在中国有 着既往人类使用历史的中药而言，是否意味着更容易在美国进行早期临床试验？
窦金辉： FDA 的这个建议在2004年第一次公布的指南里边就有了：公众需要新药来治病，让有安全使用经验的植物制剂尽早进入I期Ⅱ期临床，才会有后期（Ⅲ期）临床，继而有新药。当然每个IND都要经过严格审核而确定，是否安全。
问：有些中药已在美国开展很多年的临床试验了，在新指南下，这些临床数据还能不能用，企业是否要补充做一些临床试验？
窦金辉：新指南和2004年的指南中的审评的基本理念和方法没有变化。具体到每个IND，厂家要根据临床的实际情况和FDA沟通，已利达成共识，为以后的工作开展奠定好的基础。
问：能否介绍一下这次修改的历程？比如，谁起草的修改，为何要修改，之后会不会有其他法规指南出台？
窦金辉：此次修订是根据十几年的IND和二个NDA的审评经验，由CDER植物药审评小组牵头召集的各学科代表，对2004年出台的指南做了修改。另外，厂家还要注意其它新药有关的指南。
问：最后，请您再给我们那些希望在美国上市中药的中国企业一些在临床试验开展方面的意见吧！
窦金辉：就像我在上面反复说的，大部分植物药可以顺利进入Ⅱ期临床。能否Ⅲ期临床是非常关键的一步。因为Ⅲ期临床病人例数多，对原药材原料药的质控有更高要求。除了安全指标，批号间的一贯性和怎样选择有代表性的原药材和原料药等是一个重要问题。Ⅱ期临床可能不需要GLP动物实验，但Ⅲ期大多需要补上。根据具 体的适应症，FDA会对Ⅲ期试验的设计提出建议，怎样把合理建议在临床上实施，同时又可以对不切合实际的提议（如，质量控制指标过高）进行合理的解释等，是Ⅲ期临床应该注意的。
总之，Ⅲ期临床试验是处方新药的关键。但是，NDA是要等有了Ⅲ期临床试验的安全有效的结果之后，才能整合提交。如果临床疗效有统计意义和医生认为有实用效果，NDA可以顺利提交，新药在NDA批准后就可以上市，才可以说大功告成。
(文章为受访者个人观点，与他所在工作单位FDA无关。感谢戴佳凌对本文问题设计和素材收集的贡献)
遇见系列文章集
第零零壹期：药品质量怎样炼成|遇见张彦涛
第零壹柒期：伦理穹宇之下|遇见单渊东
第零贰伍期：我对科学的承诺不变|遇见汉伯格
第零贰捌期：后三报三批临床开发时代|遇见张丹
第零叁陆期：我愿是一个导演的角色|遇见程增江
第肆肆期:让试验备案制在肿瘤药领域先行|遇见杨大俊
零伍壹期：本土CRO的核心是接更多国际订单|遇见叶小平
请关注研发客公众号，回复期数阿拉伯数字，如“第零零壹期”回复“001”，阅读往期文章，也可以点击下面的原文链接，阅读研发客过往全部文章
请关注研发客公众号，阅读以往文章。
原创文章，研发客版权，请勿转载。
如需转载请联系我们获得授权
Support@PharmaDJ.com
窦金辉
遇见——《研发客》公众号专栏
因缘具足，则相逢
遇见专家
对话访谈
洞察时局
心的交流