强生为什么对一家溶瘤病毒疫苗公司如此感兴趣？
记者 施樱子
文字编辑 姚嘉
在1896年，一个42岁女子的白血病在患上一次疑似流感后忽然痊愈了。这应该是人类历史上比较早记载的肿瘤可能可以用病毒治愈的案例。
到了20世纪50年代，人类就开始主动尝试与病毒治疗晚期癌症相关的临床试验。其中一个试验是在30个晚期宫颈癌病人的静脉内、空腔内和动脉内注射的野生腺病毒，在注射后10天左右，大约有2/3的病人的肿瘤部位出现坏死，肿瘤组织大片脱落。然而早期的溶瘤病毒的临床效应大多很短暂，大约一半的病人在开始临床试验后的几个月里面就死去了，因此病毒治疗对于她们的生存时间没有什么影响。这次试验把病毒治疗肿瘤推向了历史的一个高潮期，可惜的是，这之后病毒治疗一直没有取得重大的突破。
近日，溶瘤病毒研究再次出现在媒体视野里。强生的美国官网公布了一则消息，宣布强生与今年5月刚刚成立的复诺健生物科技公司（Virogin Biotech）达成合作协议，出资并成立联合科学家委员会参与复诺健公司溶瘤病毒肿瘤疫苗产品的开发，借此强生将获得复诺健未来产品的优先权。复诺健也可以共享美国强生技术信息及实验室资源，加速溶瘤病毒疫苗产品的研发。
复制型病毒的前景
复诺健公司在加拿大温哥华设有研发实验室并拥有一个由多名病毒学和免疫学专家组成的研发团队，最近在深圳完成了国内公司的注册。
作为复诺健CSO的贾为国教授，1991年读博士刚刚毕业的时候，适逢肿瘤分子生物学技术研究取得了显著的进展，第一个现代意义上的溶瘤病毒在这个时候诞生——哈佛大学医学院的神经外科医生Bob Martuza用去除了Thymidinekinase （TK）的单纯疱疹病毒（HSV-1）在小鼠上治疗脑胶质瘤取得了成功。
贾为国在当时的Science杂志上看到这篇报道后，就决定自己也要参与溶瘤病毒的研究。通过研究Martuza的案例，他发现这个实验是在免疫有缺陷的小鼠上进行实验的，于是他决定在免疫正常的小鼠上重新来一次，最终也显示了正面的结果，其结果发表在美国国家肿瘤研究所机关杂志JNCI并附有编者按，这个研究为溶瘤病毒的临床应用前景奠定了基础。
然而，当时溶瘤病毒并不为大家所看好，大部分实验室还都集中在用非复制型的病毒载体来治疗肿瘤。“许多人劝我别做复制型的病毒，觉得临床不可能接受这么危险的治疗。”贾为国说：“但是我自己做过的知道，非复制型病毒是没有希望的。除了特别小的病毒，例如AAV之外，大部分病毒的颗粒太大，外壳还充满了电荷。因此病毒在肿瘤内的物理性扩散能力几乎是0 。要达到杀伤肿瘤，病毒必须依赖生物性的扩散，因此必须能够自我复制。”他认为，从现在来看那时候的选择是正确的，因为多年的临床试验结果已经证明，非复制性病毒用于肿瘤治疗的基本是行不通的。
然而过去二十年来，复制型病毒的临床试验大部分结果也不尽人意。许多病毒做完I期临床就因为疗效不佳而半途夭折了。究其原因，主要是因为病毒单纯的溶瘤效果并不能完全地消除临床的肿瘤。为此，人们又让溶瘤病毒携带各种治疗性基因，将基因治疗与溶瘤活性相结合。如果单纯地依赖肿瘤裂解作为主要机理的溶瘤病毒是第一代的话，那么携带外源性基因的溶瘤病毒就是第二代。2001年，当时已经在加拿大UBC大学担任实验室主任的贾为国开发了一个携带抗血管生成因子（endostatin/angiostatin）融合蛋白的单疱溶瘤病毒（Brainwel）并且与国内一家企业合作，在2002-2004年，对恶性脑胶质瘤病人进行了当时国内第一个溶瘤病毒的临床研究。尽管由于种种原因，这个研究在完成了20例病人后未能继续进行下去，但是试验数据表明，Brainwel是安全的，更有意义的是，对病人生存期的统计分析表明，Brainwel与国外同类的第一代溶瘤病毒相比，病人的中位生存时间有显著延长。
溶瘤病毒治疗在临床上的真正突破在于人们认识到溶瘤病毒不仅能够裂解肿瘤细胞，还有一个不容忽视之处是感染的肿瘤细胞能够诱导肿瘤内强烈的免疫反应，从而改变肿瘤内的免疫抑制的微环境而激活免疫细胞杀伤对于肿瘤的。2011年安进公司以10亿美金买下了一家初创小公司BioVex的以单纯疱疹病毒（HSV-1）为基础的溶瘤病毒（OncoVex，商品名talimogenelaherparepvec 或T-VEC），2014年顺利地完成了III期临床。2015年4月底，美国FDA的CTGTAC和ODAC（抗肿瘤药物专家委员会）两个专家小组以22:1的绝对优势支持该药物 (T-Vec)获得FDA的临床上市许可，10月27日，FDA正式批准ONCOVEX上市，成为全球第一个获批的溶瘤病毒药物。贾为国幽默地说：“这个产品商品名巨长，talimogene laherparepvec，我都没法读下来。”
贾为国进一步介绍说：“这个HSV-1 病毒去除了ICP34.5 和ICP47两个病毒基因。ICP34.5的作用是抑制细胞内干扰素信号通路上的PKR, 是单疱病毒神经毒性的主要原因，去除之后可以提高病毒的安全性。ICP47的作用是抑制机体的免疫识别。值得关注的是，ONCOVEX携带有一个GM-CSF 基因，用于进一步地刺激免疫反应。而这个病毒的临床试验结果也表明除了溶瘤效果之外，一个非常重要的机理是强烈地激活机体的免疫反应。”
不过贾为国觉得ONCOVEX应该是第二代溶瘤病毒的早期上市产品，他认为溶瘤的设计构建还有巨大的提高空间。这也是他和他的团队成立复诺健开发第三代溶瘤病毒的原因。贾为国相信，第三代的溶瘤病毒具有更强的肿瘤内复制和溶瘤活性，通过改变溶瘤病毒携带的外源性基因来达到更强的肿瘤免疫效果，在这两方面应该优于ONCOVEX。
初创公司即获青睐
国际上各大药厂和投资人都普遍看好溶瘤病毒肿瘤疫苗这个开发方向，才问世不久的复诺健已经获得了行业内不少合作伙伴的关注。
贾为国说，他的产品和公司被强生所认识是源于一次普通的交流，当时强生的药物研发BD请他去公司做一场讲座。一开始他也觉得强生不会对这么早的项目感兴趣，不料强生肿瘤药品研发部门的负责人对他所表述的产品兴趣盎然，第二天就表示他们有投资的兴趣，并希望能够让强生的科学家参与到复诺健接下来的药物开发工作中。
资本市场也在复诺健组建之初就对其表达了巨大的投资热情，金浦健康基金和仙瞳资本两家公司参与了复诺健的天使轮投资。金浦健康基金是专注于医疗健康行业股权投资的专业型基金，而仙瞳资本是一家私募基金公司。
两家投资公司各自通过不同的途径接触到了贾为国的团队。仙瞳资本投资总监郭永超说：“仙瞳资本在北美有专门的团队寻找有价值的项目，就像NBA的球探一样，随时去发现潜力股，他们就在搜索中发现了贾为国的项目。”而金浦健康基金发现这个项目则更加偶然，金浦健康基金合伙人汪晓燕说她在投资复诺健之前接触过另外一家基因治疗公司，通过这家公司他们得知了贾为国的团队在做新型溶瘤病毒，这正好是金浦健康基金密切关注的领域，于是紧锣密鼓于今年4月份和贾为国团队进行了第一次交流，当时复诺健还处于公司筹建注册阶段，但谈判进行得十分顺利，很快就决定投资。
金浦健康基金投资副总裁付鑫回忆起当时投资复诺健的理由时有些激动，一下就说出了三点原因：“首先我们信任贾为国团队的研究能力，复诺健公司成员不少是贾为国在UBC大学的同事；其次，肿瘤免疫和基因治疗已经成为目前新药研发的一个新热点，作为专注于医疗健康领域投资的基金会紧跟药物研发的潮流；最后，我们非常欣赏贾为国教授的产品设计理念，对病毒的基因进行定向修饰。”
国内风投公司的投资理念也在转变，不再是见好就收，而是给创新公司更多的耐心。两家投资公司在强生公司加入后都表示自己在短期内不会退出，未来会根据公司的发展继续跟进复诺健的A轮投资，他们相信这个全新治疗方法在未来会有很大的市场空间。金浦健康基金创始合伙人兼总裁吉冬梅说：“我们的投资理念一直都是早期介入潜力项目，全程跟踪，帮助公司嫁接资源，提升被投公司价值，如果公司后期有新的发展需要，会继续支持，使创新公司在未来能有更大的成长空间。”
川财证券10月18日发布的 《肿瘤免疫治疗产业即将进入发展快轨，精准医疗系列调研报告》指出肿瘤免疫疗法将来可能会像化疗一样，成为癌症治疗的一线方法。预计到2025 年有100亿-150亿美元的市场，但这只是个开始，未来10年60%的癌症病人将采用免疫治疗，在美国市场总额可以达到350亿美元。就国内而言，专家估计三年内也将达到百亿的市场规模，新药研究者和投资者可以说对这块硕大的市场蛋糕觊觎已久。
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