求索中国临床审评IND机制｜左岸
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在230号文中，为解决品种“拥堵”，CFDA做了三件事。首先，将“排放不达标”、有问题的仿制药清除；第二，架设“高架路”，对新药临床试验申请实行一次性批准，不再采取分期申报、分期审评审批的方式，这意味着新药临床试验审批不用每次等“红绿灯”，只要批准就能往前走；最后，为未在中国境内外上市销售且具有明显临床价值的创新药，预防和治疗艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病、罕见病等疾病的创新药申请实施优先审评，这意味着开辟一条专用的“公交道”，由此看来，即使在上路的时候遇到拥堵，为公众服务的“公交车”和“救命车”依然能在道路上畅通无阻。
在227号文中，详尽解读了如何实际操作申请优先审评审批及具体的评审时限。CFDA给予临床试验申请30个工作日的沟通时限，对于生产申请40天沟通时限以及一系列明确的检查时限。
227号文和FDA的临床审评IND机制可谓异曲同工，明确了在申报前经过充分的沟通交流且申报资料规范、完整的前提下，才能进入审评程序。这样对于有经验的申办者来说，自然是“快”了不少，而对于欠缺经验的申办者，则需要与监管部门多沟通：一方面更好制订临床试验的方案来满足CFDA对方案的科学性和对安全性风险的控制要求；另一方面，也可以通过与CFDA的交流沟通过程积累经验。
在230号文和227号文在为新药搭建好高速通道之后，业界对CFDA如何具体实施，“交警”如何“执法管理评审通道”有了更多的期待。
在建立中国临床审批IND机制这一诉求上，《研发客》与业界的关注不约而同。在过去两个月中，我们一直在思考：怎样实现一个适合中国的有效的临床审批IND机制，现实的障碍会有哪些，在这个机制上运作的各方主体都在想些什么等等。循着内心这些疑问的指引，我们艰难求解。于是，《求索中国临床试验IND机制》专题报道诞生了。（戴佳凌）
求索中国临床审评IND机制（上）
——取消批准制之后
记者 毛冬蕾
文字编辑 姚嘉
泰格医药公司副总经理陈文，作为CRO的唯一代表，参加了药品审评中心今年8月17日的改革创新药临床试验审评审批制度座谈会。当他听到药品审评中心（下称药审中心）主任许嘉齐在会上说，将以抗肿瘤创新药为试点，建立临床试验“备案”制度，陈文给正在美国出差的亚盛制药创始人杨大俊发了一条微信：“你的美梦快要成真了。”
药审中心召开此次会议的背景，按照陈文的理解是，国家食品药品监管总局新局长毕永泉上任后，密集出台各类改革措施以解决申报品种积压问题，而剑头指向依然回到鼓励创新上来。
对于创新药，临床研究本身的不确定性并不能靠审评解决，这是一项科学探索。目前的审评制度没有解决临床研究的不确定性，反而造成创新的延迟。而取消“审批”采用“备案”，是一个可以努力实现的梦想还是一厢情愿的黄粱美梦？
关于“备案制”的不同理解
杨大俊几年前回国创业，公司有两个抗肿瘤药品种，但他很少在公众场合提到自己曾经的故事以及公司药品的研发进展。事实上，他的公司有两个产品进入临床试验阶段，主要适应症是三阴乳腺癌和耐药的脑胶质瘤。杨大俊后来在一个投资者会上公开发言：临床试验“备案制”，肿瘤药或率先突破。（点击可扩展阅读杨大俊专访《让临床备案制在肿瘤药领域先行》）
来自咸达医药的数据统计，自药审中心成立至今，受理的创新药临床试验申请中有39%是抗肿瘤药和免疫机能调节药（L类），在所有申报领域中占绝对优势。像杨大俊那样，渴望对中国创新药临床试验实施“备案制”的企业申请人不在少数。
图1.国内创新药物(化药1.1类)临床申报治疗领域分布
临床试验“备案制”，正以最大的传播力为业内所接受。对“备案制”理解上的差异，引发了表层的支持与反对。
有国内临床肿瘤专家对杨大俊的公开言论发出质疑：新药临床试验不应是“备案”制度，在中国不经严格审查就上临床必然会让患者付出更多的生命代价，不要总拿晚期病人生命不值钱说事。这种质疑代表了当下业内对“备案制”理解的另一个角度：不审批就上临床试验。
曾担任美国FDA肿瘤药部资深审评员、审评组长的李宁博士认为，必须明确临床试验“备案制”的定义。与仿制药“BE备案制度”截然不同，临床试验方案不是不经过审评就开展，而应该是在经过严格科学审评论证、受试者风险可控前提下的评审；这个“备案制”仍然是一个需要经过技术审评但不一定具有行政审批含义的临床研究准入制度。“换言之，在中国，采用临床审评IND机制的说法或许比‘临床试验备案’更合适。”李宁说。（编者注：下文中，均以临床审评IND机制作为讨论名词）
批准制是历史的抉择
习惯了经过“两报两批”审批流程、获得临床试验批件（CTA）方可开展研究的中国新药研发，突然有一天不需要批件这个“证书”就可以做临床，局面会发生怎样的改变?
据盛德国际律师事务所生命科学战略顾问苏岭介绍，批准新药临床试验在上世纪80年代《新药审批办法》出台时开始实施，“开始是以批文的形式，后来演变成批件。批文的含义就是批准临床试验。”苏岭原来在国家卫生部药政局工作。
对此，北京协和医院内科学教授单渊东回忆说，在制定《药品管理法》的时候，曾经考虑像美国FDA那样“放开”临床试验，采取临床试验IND机制，后来结合国情，还是把“批件”和批准制写进了法律里。（点击可扩展阅读单渊东专访《伦理穹宇之下|遇见单渊东》）。
伴随着批件机制的诞生，新药临床研究由国家计划管理，药理基地（后更名为药物临床研究机构）负责完成国家下达的研究任务，计划经济色彩浓重。当时的批件统一写有两句批示：“经审评，申请人的注册申请符合我国《药品管理法》的相关法律规定，可以开展临床研究。”
随着时代变迁，临床试验批件的内涵不断得到补充，批件里逐渐加上临床前安评提示信息，批件的聚焦点转移到申报材料的临床试验方案设计上来，核心是受试者安全。
进入新世纪，国际多中心临床研究进入中国，西方审评思潮一次次冲击着只有一百来人的中国药审中心，后者不断尝试讨论临床审评IND机制的建设。
据2007年颁布《新药特殊审批程序》起草人回忆，当时已经把“备案制”写进了特殊审批程序征求意见稿中，原话是这样的：“与欧美采用备案制度不同，我国药物创新研发与评价的整体水平不高，整个社会仍处于社会主义初级阶段，相应的法律法规和规章制度还待完善，与药品监管的上位法律对临床研究的要求是实施‘批准制’。这是我们在研究和制定实施办法中必须加以认真思考的一个问题。”
李宁认为，FDA临床审评IND机制与国内批件的对比，更多折射出中美社会文化的反差。“FDA在30天审评临床试验方案期间与企业多次沟通交流，但他们最终不会用行政通知企业获批可以做临床试验。在美国的文化里，这是一种社会资源浪费。评审和审批是两个概念，FDA做了评审，但没有批件给厂商，用行政命令去告诉你‘行’。这一点上，他们是不举牌的，除非用临床试验叫停令（clinical hold）把你叫停。”
龚兆龙在最近一个公开场合谈及FDA文化，解释了FDA30天审评的工作流程：先是分类送到相关审评员桌上，耗时差不多1周时间；剩下3周分专业审评临床前、药理毒理和CMC和临床试验方案，经手的3个人要给出可以马上进行试验还是继续补充资料的意见，这30天必须有一个结论。
“FDA在这30天不是什么都没有做，干等待。他们与企业的沟通交流无数。”龚兆龙说。
批件难以适应研发规律
来自药审中心内部的消息，8月17日座谈会讨论的中国“备案制”与FDA临床审评IND机制异曲同工，是IND的第一步，后期的沟通交流机制更重要。据透露，弱化批件是今后的方向，加强后续沟通工作，而现在的批件机制已经不适应研发规律并产生了不良影响。
最直接的影响是药审中心的责任无限放大，导致审批时间过长。药审中心把未来可预见和不可预见的风险都纳入“发补”要求，这有可能是审评员自身的能力或科学知识不够，而不是试验方案本身有问题。这个技术审评机构过度承担了申办方和研究者的责任，导致整体效率低下。
图2. 创新抗肿瘤药物的审评时限频数分布
图3. 所有创新药物的审评时限分布
来自咸达医药的统计数字显示，所有创新药物临床申请的审评时限的分布非常接近，中位数分别为353和351天。
三百多天的申请时间已经让一些创新药企业耐不住性子，纷纷到台湾、澳洲申报I期临床试验的个案屡屡见诸报端，并被媒体渲染成创新药研发“下南洋”的无奈之举。
在那场座谈会上，参会者认为，批件带来的第二个不适应研发规律的影响，就是临床研究机构对国家下发的批件的依赖程度过大。
中国北京肿瘤医院副院长沈琳，连同石原凯、郭军等国内肿瘤临床界专家参加了这次会议。这些肿瘤药领域的研究者将问题指向另一个“审查机构”——临床研究机构的伦理委员会。他们对积压的担忧不在药监局，不在药审中心。研究者认为，国家现有的审评能力着实可以胜任尝试创新药临床审评IND机制，只是由于人力以及资源暂时配置不到位的因素，使得一部分沟通交流不一定能及时展开。而伦理审查目前在中国的发展严重畸形，相应机构官僚作风严重已到了必须改变的时候。
“大多数研究机构把它当作一个权力来使用，这才是临床试验最大的障碍。这个问题不解决，将来堵着的不是CDE（药审中心），而是伦理委员会，那里会形成一个新的积压。”陈文说。
未来弱化临床试验批件，无疑将给伦理委员会依赖批件的心理造成较大的冲击。而现实情况是，我国伦理委员会的审查异常繁琐，效率极低。因此，不少专家建议推行中心伦理委员会，出台进一步细则优化伦理审查的结构。同济大学附属肺科医院肿瘤科的主任医师周存彩说：“美国为什么临床研究审评有IND机制？一个重要条件是有一个责任分工明确的伦理委员会。只有这样的配套上去了，我想我们的临床研究水平会很快上去。”
（ 感谢施樱子、戴佳凌对本文采访整理的贡献）
记者手记
30天临床审评IND机制曙光初现
关于“肿瘤药临床试验备案制试点”的讨论，截至目前，官方公开并能查阅到的消息来源仅是药品审评中心网站8月17日放出的一条不到400字的公告“改革创新药临床试验审评审批制度座谈会在京召开”。当我们试图让这个不起眼的新闻线索以全貌向读者展示时,迎面而来的首先是对“备案”这一概念的争论。
在过往2个月的采访中，大部分人对临床试验“备案”的定义并不清晰，在中文的语境下，“备案”的最大特点就是审核单位不进行主动审评和审核。
在请教了多方专家后，我们对这个话题的核心内容终于有了一个明确的提炼：综观全球监管机构对新药临床试验的管理，既不是单纯的批准制，但也不是所谓的“备案制”；而“新药临床试验申请（IND）”，这种监管机构对IND主动、即时和动态管理的做法应为变革中的中国创新药临床研究审评大力借鉴。
显然，建立中国创新药临床审评IND机制的政治理想，从药审中心这场研讨会开始更加清晰。多年来我国基于仿制药审评带来的集中矛盾将有望得到解决，例如：调整研发企业作为第一责任人的法律定位；释放审评机构与业界充分沟通交流的意愿和科学评估风险的活力；提请新药开发主战地——临床研究机构伦理委员会的作用。
在CFDA 11月11日下发的《国家食品药品监督管理总局关于药品注册审评审批若干政策的公告》(2015年第230号)中，对于新药临床试验申请，明确取消了分期批准制，转而实行一次性批准，加强临床试验申请前及过程中审评人员与申请人的沟通交流。而在《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》（227号）的征求意见稿中，“药审中心在接到申请人临床试验申请于30天内与申请人进行沟通，并将结果以当场形成的会议纪要明确议定事项”的这样一段话让人眼前一亮。凡此种种细微的变化，隐隐可见FDA 30天临床审评IND机制的雏形。
经历数个波澜起伏的改革阶段，仍不遗余力不止一次先于法规探索推进构建创新药IND机制的药审中心，从目前表现来看，虽然目标高远，但已经有了来自上下层面最坚实的支持。
我们的文章力求真实地呈现这场博弈背后的思考。请留意《求索中国临床审评IND机制(中)》。感谢所有参与我们选题调研的人。（冬蕾）
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