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被Me Too之后离Me Better还有多远 | 老梁说药

2015-12-18 壹壹零期 研发客



撰文:梁贵柏



两个替丁的故事

再论“黑天鹅”时我讲了慧眼识珠的布莱克爵士(《研发客》084期)。他在β-受体阻断剂上功成名就之后,竟然又想故伎重演,宣称:除了已知的组胺受体之外,很有可能也存在着一种新的亚型,与胃酸的分泌有关,所以选择性地拮抗组胺的β-受体也应该可以开发出一类新药。


制药人一辈子能做出一类新药来已经是福星高照,还想再做出一类?那就是天方夜谭了。难怪这次老东家不买他的账了:ICI坚持认为肾上腺素β-受体阻断剂市场巨大,前景广阔,布莱克应该进一步深入研发,不要节外生枝。无奈之下,布莱克只好改换门庭,投奔了葛兰素史克公司的前身SK&F,开始做他的“选择性组胺β-受体拮抗剂。”


幸运之神又一次降临了(Lightening struck again!),选择性组胺β-受体拮抗剂的整个研发过程几乎就是先前肾上腺素β-受体阻断剂项目的翻版:团队在布莱克的领导下,从组胺开始,步步为营,经过12年的不懈努力,终于梅开二度,研发出了第一个选择性组胺受体亚型的拮抗剂西咪替丁(Cimetidine,亦称泰胃美,Tagamet),于1976年将其投放市场,用于消化性(胃、十二指肠)溃疡和急性胃黏膜病变。


西咪替丁是布莱克爵士名下又一个不折不扣的原创药,它不仅证实了II型组胺受体(H2)的存在,同时也取得了前所未有的商业成功。到1979年,西咪替丁已经在100多个国家和地区上市,并在美国、加拿大等主要医药消费国高踞处方药销量之榜首。该药的销售突破了多项世界纪录,包括历史上首次年销售额超过10亿美元(1 Billion!),成为重磅药(Blockbuster)的新标杆。



无奈之后的逆袭

有了肾上腺素β-受体阻断剂的先例,再加上布莱克本人的大力宣传,这次相信组胺受体存在亚型的人就多了,选择性拮抗剂很快就成了制药界的热门。


就在西咪替丁上市的1976年,又一个“替丁”被合成出来了,碰巧也是在后来成为葛兰素史克公司一部分的Allen & Hanbury。当时葛兰素与史克尚未合并,双方仍属于竞争对手。1972年,葛兰素公司的研发人员在听了布莱克的学术报告之后,决定开启H2拮抗剂的项目,紧追布莱克的西咪替丁。与先前讲过的氯雷他定(《研发客》046期)不同,葛兰素的H2拮抗剂项目从一开始就是“Me Too”。


常言道:“上帝在关上一扇门的同时,会为你打开一扇窗。”对葛兰素来说,通向原创药的“门”被关死了,但是找到更优药的“窗”却打开了。之前我们说过,在1970年代,药物代谢研究尚未在研发项目的前期得到整合,药物相互作用的概念也没有进入新药研发的日常思维,而西咪替丁在这些方面的表现是不尽人意的,每天要服用4次不说,药物相互作用方面也有提升的空间。按现在的标准,项目团队肯定会再做几轮优化,提高候选药物的半衰期,同时消除或减弱它的脱靶活性(Off-target activity),比如对CYP450的抑制。西咪替丁的研发团队没有这么做,因为当时他们根本就没意识到这个问题的重要性,而葛兰素的“Me Too”项目团队却只好硬着头皮去做了。


葛兰素在了解到了西咪替丁的这些缺陷之后,通过自己的艰苦努力,将候选药物的半衰期延长,同时内在活性也提高到西咪替丁的10倍,而对CYP450的抑制则降低至西咪替丁的10%,所以这一项的安全窗口(Safety window,最高无该副作用剂量与最低有效剂量的比值)提高了100倍。


延长半衰期和提高候选药物的内在活性是显而易见的,而且是每一个项目团队都应该努力去做的。降低对CYP450的抑制在今天也已经显而易见,但是在40年前可不是这个概念,很难想象当时任何一家公司会花大力气、有针对性地去优化这个参数,但是葛兰素为了争取成为“Me Better”没有其他更好的选择。


无奈也好,前瞻也罢,葛兰素的雷尼替丁(Ranitidine,亦称善胃得,Zantac)确实将药物相互作用的安全窗口提高了100倍,而且实现了一天一次服药,所以在1981年上市的时候,已经是一个当仁不让的更优药了。到1988年,雷尼替丁一举超过了包括西咪替丁在内的所有上市处方药,成为当时的世界第一大药,年销售额超过了20亿美元,随后又攀升至1993年的40亿美元。



比拼销售,还须更优

同样都是“Me Better”,为什么比氯雷他定只晚了3年的非索非那定没能做到(《研发客》060期),而比西咪替丁晚了5年的雷尼替丁却能实现反超呢?有许多人把它归功于雷尼替丁销售团队的出色表现。他们极其有效地在短时间内覆盖全球市场,与营销商建立广泛的合作伙伴关系,传递“快速、便捷、和安全”的用药信息,成为医药销售的范例。


这毫无疑问是一个非常重要的因素,但不应该是决定性的因素,否则大家就比拼销售好了,何必再去花时间和血本去做什么更优药。非索非那定与氯雷他定相比只是在药效上“略有提高”,而雷尼替丁与西咪替丁则有更好的“卖点”。安全窗口的提高扩大了适用的患者群。很多原来不能用药的患者现在能用了,市场一下子大了很多,而一天一次服药又大大方便了患者,尤其是那些需要长期服用的患者。


不管你愿意不愿意,率先上市的原创药只能有一个,它一旦“撞线”,同一个靶点所有的在研项目一夜之间就全都被“Me Too”了。那几个最接近、最有希望冲击原创药的竞争对手基本上是没有时间去调整研发策略的,只好一条道走到底,然后到市场上去拼销售了。反倒是那些落后了3~5年以上,冲击原创药无望的竞争对手会有一段时间去研究进入临床和上市的原创药,然后调整策略,有针对性地去做更优药。


如果在立项时已经有同一靶点的上市药物或临床试验药物,那你从一开始就注定是Me Too。这时,有针对性的Me Better就成了主攻方向,至于临床前的试管里和疾病动物模型里的Me Better能不能转化成临床治疗效果或患者适应人群上真正的Me Better,那就又当别论了。


老梁说药系列

第零肆陆期:被Me Better的氯雷他定

第零陆零期:迟到的Me Better非索非那定

第零柒伍期:寻找“黑天鹅”

第零捌肆期:“黑天鹅”从天际划过,耐得住寂寞的人才能看见



老梁说药 Drug Talk每只药的背后都蕴藏着动人的细节

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