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求索中国临床审评IND机制(中)|左岸

2015-12-21 壹壹贰期 研发客

图片来源:ValueOfInnovation.org

编者按

纵观美国FDA鼓励药物创新,并不是给予制药企业某些“特殊照顾”,更没有“帮助”制药企业获得药品上市许可的义务。FDA关注的是建立一套科学的审评方法和程序,通过提供咨询和发布指导原则等方式,让企业真正了解其对药品研发和注册上市的技术和法规要求,从而提高决策的可预见性。换一句话来说,FDA促进的是“过程”而不是“结果”。


在上一篇求索中国临床审评IND机制(《研发客》壹零柒期,点击题目扩展阅读)里,我们了解到FDA临床审评IND机制管理的精髓,“批件”的关键不在于形式,而是在研发过程中与企业每一次的沟通交流是否有效,是否对每一个提交的临床试验方案采取主动和动态的管理。


CFDA药品审评中心(下称药审中心)早在2012年就出台了《药品审评中心与注册申请人沟通交流质量管理规范》,我们已经看到类似美国pre-IND meeting的交流机制。在今年12月19日药审中心发布的《药品技术审评沟通交流管理办法(试行)》中,则再次强调了与申请人规范交流的重要性,并首次提出当场形成由申请人和药审中心共同撰写会议纪要;仅此一点的改变,使得审评部门与申请人之间有准备的双向交流更加严谨、有据可依。


事实上,今年8月17日药审中心的座谈会还有一个细节:提出以抗肿瘤药作为临床审评IND机制的试点。后因种种原因,这一提法没有下文。但抗肿瘤药领域的临床需求和研发热度,注定了我们无法忽视肿瘤药企业对建立IND机制的诉求。


在《研发客》求索中国临床审评IND机制专题里,我们将用一章的篇幅来关注中国抗肿瘤药研发,看看这一领域里正在发生着什么以及肿瘤药研发客们对IND机制、科学使命更深层次的见解。


求索中国临床审评IND机制(中)

——无法忽视的抗肿瘤药


记者 毛冬蕾

文字编辑 姚嘉

鉴于疾病的特殊性和患者需求,抗肿瘤药领域的研发热情像投进来的热钱一样连绵不绝。这也为这类企业呼吁在肿瘤药领域先行一步进行临床审评IND机制试点的想法奠定了现实的依据。在这些企业看来,不应以种种担忧错过了改革的机会。


南方医药经济研究所副所长陶剑虹向记者展示了这样一些数据:抗肿瘤药和免疫调节剂在2014年一季度国内用药份额为19.5%,并持续升高,中国抗肿瘤药市场规模已接近800亿元;在研发申报进展上,2014年申报抗肿瘤化药1.1类厂家有18家,涉及品种19个,其中10个为替尼品种;就替尼类抗肿瘤药,目前共有17个药物在审评,申报厂家共有96个。


“没有比死亡更大的风险了”


目前,抗肿瘤创新药在研发政策上并没有单独的鼓励。根据咸达医药总经理张玉峰的观察,从批临床和申报临床的创新药看,基本是申报得多批准得就多,整体创新药的批准率未显示不同治疗领域有明显不同。


不过,药审中心2012年5月发布的《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》指出,在抗肿瘤药物的风险效益中,医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险,所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外,还应考虑其特殊性。


对于抗肿瘤药临床试验特殊性的理解,泰格医药副总经理陈文认为,目前,中国肿瘤患者住院医疗费用不菲,唯一接触到新药和新疗法的途径就是临床试验。他拿出《中国多发性骨髓瘤治疗指南》告诉记者,该指南写着,原发耐药多发性骨髓瘤的治疗符合临床试验者,进入临床试验。“鼓励患者参加临床试验作为治疗手段并写进治疗指南里,这在其他任何疾病领域是没有的,这就是特殊性。”陈文说。


前美国FDA肿瘤药部资深审评员、审评组长的李宁解释说,肿瘤药风险效益比的要求比其他领域要稍微宽松,一些毒性较高的药物,在其他领域不可能被批准,但是肿瘤药细胞毒性药物却能获准上市,“因为,没有比死亡更大的风险了。”李宁说。


“FDA从突破性角度鼓励研发,对一些重大疾病治疗药物,还可以使用替代终点来代替临床终点。这样,临床试验的时间就能从原来10个月缩短到6个月,而上临床许可,FDA一直采用的时间都是30天,不管什么类别的药物都一样。”因此,李宁认为,中国的临床试验IND机制应该走得更快一些,推及至所有创新药物。


解放军八一医院副院长兼全军肿瘤中心主任秦叔逵教授在接受《研发客》专访时呼吁,对于中国具有特色的高发肿瘤,比如原发性肝癌、鼻咽癌、食道癌以及胃癌,治疗十分棘手,预后极差,迫切需要取得进展。有关新药研究CFDA应该给予更多的关心、支持和鼓励,加快审批。又如抗PD-1/ PD-L1单抗、CRT-T等全新的免疫治疗药物或技术已是当今的研究热点,取得了重大突破,全球瞩目,中国的学者和制药企业都要迎头赶上,瓶颈之一就在药审部门,应该尽快开放绿灯。


试验计划全面管理的必要性

CFDA关于药品注册审评审批若干政策的公告(2015年第230号) 中再次提出对恶性肿瘤等疾病的创新药物注册加快审批。无论下一步是否有进一步变革,企业已为此破冰之举欢呼雀跃。所有接受采访的创新药研发人员呼吁加快审批,以满足国内的临床需求。


据南方医药经济研究所统计,国内抗肿瘤药前十家厂家中,有5家是外资合资企业,江苏恒瑞、齐鲁制药和江苏豪森是国内企业的领先者。其中,再鼎医药是一颗冉冉升起的新星。


自去年初正式运转,再鼎获得3000万美元A轮融资,到目前,再鼎对外宣布获得6个技术转让的新药,其中有百时美施贵宝开发到Ⅲ期的肝癌产品、赛诺菲多靶点肺癌靶向治疗药及两个慢性呼吸道疾病药物;9月22日,再鼎从UCD公司引进一个大分子产品用于自身免疫性疾病;11月23日,再鼎从韩美再引入全新第三代EGFR靶向药。在6个技术转让的新药中,有4个属于全球知识产权,2个是中国知识产权。


计划到明年,再鼎的临床试验用药的当地生产可完成,其后就是临床试验报批,拿批件后开展临床研究。再鼎医学和注册执行副总裁徐宁说,国家实施新药快速审评,对再鼎而言是特别好的事情。他向记者讲述了他们肝癌产品的开发计划:“基于目前已拥有的大量临床数据,特别是中国病人的数据,我们争取上来就做Ⅲ期临床试验。”


在临床试验总体规划方面,徐宁说,国外企业往往在开展临床试验前,就把Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的go和no go以及做决策的决定点都选出来,画好路线图。“边做边看”则是中国企业很常见的做法,在做Ⅰ期的时候,Ⅱ、Ⅲ期怎么做并没有好好思考。


对于CFDA已经发文声明取消分期批件,徐宁认为这对加快速度和企业整体申报要求将有所提高,“否则药审中心这边速度加快了,企业的临床研究做得缺少章法,也会把时间耽误。”他说。


关于技术审评部门科学使命的思考


深圳微芯董事长鲁先平向《研发客》指出,中国有大量模仿性创新,这种创新没有临床价值,在完全市场化体制中,是没有多少生存空间的。但是在中国,有些创新项目由国家资助,尤其在肿瘤药领域,大量这类“创新”把审评机构给堵死,药审中心不得不把资源配备到这些看似没有意义的申请上。


鲁先平大胆预测,国家历来对重大疾病和临床急需药物审批政策有倾斜,如果单独鼓励抗肿瘤药审批,或许会令那些以短期利益为目标的企业扎推研发。国家需要有一些平衡的做法,比如,如果肿瘤药临床试验实行IND机制试点,国家和地方政府对这类项目科研资金的投入就要减少,资助资金可倾向于资助心脏病、糖尿病和更多慢性疾病的研发。


“这是国家的体制,需要联合设计,首先在上位法有所突破。”鲁先平说。


鲁先平提及的上位法,即《药品管理法》,作为法律上的支撑这点尤为重要。此外,他认为,国家要理解药审中心作为药品的技术审评部门的科学使命,应设计更优化的制度,尽快调动该中心的积极性,释放审评员的活力。


目前,药审中心最大的挑战依然是清理审批挤压,解决中国药品审评的问题已经迫在眉睫。与全球研发国际接轨这个药审中心一贯以来呼吁的理念逐渐被全社会、政府高层所接受,开始集体呼吁审评改革。


今年6月,在美国BIO会议上,一位在药审中心工作了十多年的审评员代表中国药审中心参加了一场中国话题讨论。他的演讲内容是生物类似药,同时还有俄罗斯等新兴市场环节。但他明显感觉到,国外企业对中国的关注不像从前那样热情,对中国的药审政策感到迷茫,听众比他以往参加的国际会议都要少。他还记得台下一个国外大药厂的听众对他的提问咄咄逼人:时间为什么那么长?新的审评程序修订怎么改?


作为药审中心里的老审评员,他对记者坦言,工作量的超负荷不是他难以忍受的,他在意的是这个组织未来的发展方向、长远的科学文化氛围,自由交流的空间以及基于科学风险决策的能力。


秦叔逵教授指出:改革的关键首先在于解放思想。我们的新药审批方面存在着许多体制上的不合理,不单单是要管理和控制,包括审批、流程和时间的问题,更重要的是有关部门要真正树立服务意识,为人民健康和国家的繁荣进步积极服务,为医药企业和卫生事业的大发展积极服务。“比如,要改变规定,”秦叔逵说,要鼓励和要求药审中心的审评员走出去和请进来,与外面的专家学者和企业研究人员多接触、多沟通,多去参加重要的学术会议。“现代医学日新月异,如果不鼓励审评员自己做临床工作、不接触病人,不去学习和交流,光坐在办公室自己看资料,怎么正确审评、怎么提高水平?”秦叔逵反问道。

(感谢施樱子、戴佳凌对采访整理的贡献)


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