方芳：2016器械临床试验走向规范化管理｜年度观察
编者按
“2011年我第一次去哈佛演讲时，讲的是我们是怎么活下来。当时我讲了三个原因，其中一个原因是——我们没有计划。
我第一次也是唯一一次写business plan大概是1995~1996年，那时因为我自己也没法预测行业的具体未来，所以不出所料地被硅谷一家VC拒绝了。后来就再也没有写过所谓的plan。因为我觉得，未来的变化很多都是在我们的意料之外的，制定计划不如适应变化。
其实我们取得今天的成绩，是远远超出了我的预期和想象的。我常常想，这究竟是为什么？我不算一个聪明人，小学读了7年，高考考了3次，完全不懂技术，但是今天我和我的团队成功了。除却努力和运气，我更想把这一切归功于这个时代，这个变化的时代。这样的时代可以最差，也可以最好，只因为TA以史无前例的速度更迭变化着。变化带来了抱怨和焦虑；但也带来了机遇和创新，成就了许许多奇迹和传奇。”
没错，以上就是马云在斯坦福大学的一次公开演讲中为研发客本期“年度观察系列”文章做的一段按语（“偷懒”小编窃喜中，错愕主编无奈中~）。
您说什么？马云做IT的，跟我们的主题有关吗？小编你偷懒偷出新境界了啊~ 其实小编想说：行业不同，时代相同。我相信很多人在读上文的时候不仅没有违和感，反而还有共鸣。
回顾2015，医药研发领域不可不谓是马云这段话的医药板块真实写照。但就像马云所讲，也像很多读者本身认为的那样，变化是坏还是好，取决我们是躲避还是拥抱。
希望大家带着这份“前菜”的余味，再看方芳前辈总结医疗器械临床试验的此文时，能从理性的梳理和总结中读出更多的体会和感触。
爱德华
生命科学
高级临床经理
在既往的印象中，创新通道是国产器械专用的，鼓励国内企业进行自主创新。然而这次进口产品一样可以走创新通道，不得不说是一个较大的进步。2014~2015年是医疗器械法规变动较大的两年。随着2014年6月1日《医疗器械监督管理条例（国务院令第650号）》的出台，医疗器械注册、生产、经营等各方面的法规陆续颁布，器械法规的框架已基本搭建。以下将对在过去这一年中，影响器械临床试验较大的法规做一个回顾。
1.2015年5月19日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告（2015年第14号）
既往新型医疗器械走向市场，上市前临床试验的数据支持往往是必要条件之一。《医疗器械临床评价技术指导原则》的颁布，为新产品在中国上市开辟了一条新道路，厂家可以通过与已上市的同品种产品进行对比达到上市的目标，因此引起了广泛的关注。
同品种对比是指通过在境内已获准注册的同品种医疗器械的数据进行分析评价，证明二者基本等同，即申报产品与同品种医疗器械的差异不对产品的安全性、有效性产生不利影响。指导原则中明确了文献检索和筛选要求。
临床试验耗资巨大，做出的试验结果未可知；耗时较长，算上准备和启动的时间，往往一个项目至少花费2~3年。除了体外诊断试剂（IVD），很少有临床试验能在一年内完成。相比之下，一份临床评价报告投入较低，通常3个月左右就能完成，大大降低了投入，新产品上市时间提前了至少1~2年。
基于上述原因，很多公司对于临床评价寄予厚望，希望借此实现产品早日上市。然而仔细阅读《医疗器械临床评价技术指导原则》，不难发现药监部门发布该指导原则并非为了给厂家敞开一条大量新产品快速上市的快捷通道，而是为了“通过区分不同临床评价情况，合理设置相应要求，提高临床评价的针对性、科学性，减少管理相对人的负担。”
因此，并非每个产品都能走同品种对比这条路，因为可能遇到无同品种对比产品、临床文献不足、数据强度不够、人种子集数据难获得等问题。根据该指导原则半年多时间的运行情况，目前能走这条路的医疗器械大致为：进口产品转为国产；同类产品上市时间长，最好是同一家公司的上一代产品；生产工艺稳定，没有大的改动；低风险。
《医疗器械临床评价技术指导原则》给医疗器械在中国的上市开辟了一条新路，节约厂家的时间和成本，避免无意义地重复已有的数据，这无论对于监管部门、厂家还是患者来说，都是一个积极的进步。
2．2015年12月14日，医疗器械审评中心（CMDE）发布关于征求对《免于进入临床试验的第二类医疗器械目录（第二批）（征求意见稿）和《免于进行临床试验的第三类医疗器械目录（第二批）（征求意见稿）意见的通知
哪些医药器械需要做临床试验，哪些不用做？这是医疗器械审评中心（CMDE）被问到的最多的问题之一。2014年8月21日，CFDA发布《免于进行临床试验的第二类医疗器械目录的通告（2014年第12号）》和《免于进行临床试验的第三类医疗器械目录的通告（2014年第13号）》。2015年8月25日，发布《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录的通告（2014年第14号）》。
自此，这个问题有了较清晰的答案，即在豁免目录中的二类或三类产品不需要进行临床试验，在强制目录中的第三产品需要进行临床试验。如果该产品既不在豁免目录中，也不在强制目录中，可先尝试同品种对比报告，如果走不通，则需要进行临床试验以提供产品的安全性和有效性数据。
豁免目录和强制目录发布之后，困扰业界已久的问题终于有了清晰的回答。然而出现的新问题是，豁免目录包含的产品种类较少，导致大多数产品还是需要和CMDE沟通，具体分析到底是否需要临床试验。另一方面，虽然CFDA和FDA一样，是按照3个风险等级来管理医疗器械，但对比两者的目录可以发现，不少在FDA目录中属于二类产品的，在CFDA的目录中属于三类，依然面临做临床试验的可能性。
在和CMDE沟通的过程中，不断有厂家提出，对于一些上市时间比较久、安全系数比较高的产品，是否可以加入豁免目录。此次新的一批产品豁免目录的征求意见稿出台，对于业界来说，是一件值得高兴的事情，意味着节约了大量的时间和资源。
当然，豁免临床试验的前提条件是产品制造工艺比较成熟，安全性和有效性的数据足够且充分。对于一些风险比较高的创新医疗器械，CMDE会权衡其中的风险和收益，在保证人民群众安全使用医疗器械的同时，减少行政和社会资源的浪费进行无意义的数据重复。
1．2015年7月3日，CFDA发布医疗器械临床试验备案事宜的公告
医疗器械临床试验备案的公告发布之后，引起了不小的关注，同时对其中一些关键问题，注册人员与CMDE和省局有较多的咨询和沟通，以正确理解和执行临床试验的备案。
对于医疗器械临床试验备案，主要讨论的几个焦点问题是：
1）在公告发布前的临床试验，是否需要补备案？
根据公告，没有此要求。
2）上市后临床试验、研究者发起的临床试验等，是否需要备案？
对于这个问题，器械司的回复是，目前在监管范围是上市前临床试验，即用于注册目的的临床试验。因此，只有以注册为目的的上市前临床试验需要备案。
3）备案之后的信息是否可以进行更改/更新？
对此问题，不同的省局有不同的要求。个别省局要求所有的研究中心资料齐了之后，一次性备案，并且备案之后信息不允许修改。但其它的省局，有些并没有这样的要求。因此，在备案前最好先和当地的省局进行沟通，按照要求准备备案资料。
4）什么时候开始备案？
根据法规要求，“开展医疗器械临床试验，申办者应当在试验项目经伦理审查通过并与临床试验机构签订协议或合同后，填写《医疗器械临床试验备案表》，提交备案表中列出的相关材料，其中境内医疗器械向申办者所在地省级食品药品监督管理部门备案，进口医疗器械向代理人所在地省级食品药品监督管理部门备案。 ”
此外，根据《医疗器械临床试验质量管理规范》（送审稿）》第二章第十三条，“在试验开始前，申办者还应当向所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门备案。”虽然《医疗器械临床试验质量管理规范》还没有正式生效，但保险起见，最好还是备案之后再正式启动项目。
尽管法规中对于备案信息和材料的规定还不够完善，但器械临床试验正逐步的开始规范化。
2．2015年7月20日，CFDA关于公开征求《医疗器械临床试验机构资质认定管理办法﹙征求意见稿﹚》意见的通知
既往医疗器械没有独立的临床试验机构，药物临床试验机构可以承接器械的临床试验。然而考虑到器械与药品毕竟还是有不同之处，根据《医疗器械临床试验机构资质认定管理办法﹙征求意见稿﹚》，以后器械将有新的认证临床试验机构，不再用药物临床试验机构。
从征求意见稿中可以看到，器械机构的认证是由资质认定+定期复审制度组成，可分为首次资质认定、增加专业资质认定和延续资质认定这3种情况。省局负责初审（资料审查+现场检查，60个工作日），CFDA和卫计委负责认定（抽查，30个工作日）。如果认证通过，则颁发医疗器械临床试验资格证书，有效期为五年。
对此，行业内主要的担心有：1）这次认证多少家临床试验机构？是不是够用？2）对于3类高风险器械，只能在三甲医院的临床试验机构中进行，会不会让试验高度集中？3）器械的临床试验机构，是否会和药品临床试验机构名单高度重合？在器械临床试验机构目录正式出台以前，上述问题没有准确的答复。
虽然从临床试验机构诞生之日起，学习欧美不设机构认证的呼声就没有停止过；但考虑到中国目前的现状，机构依然在临床试验中起到重要作用。此次器械试验机构的认证，这对于器械临床试验来说，将是一个走向规范化管理的开端。
2015年，CMDE一共发布了8批进入创新医疗器械特别审批程序的产品公示。
创新医疗器械特别审批程序是为了保障医疗器械的安全、有效，鼓励医疗器械的研究与创新，促进医疗器械新技术的推广和应用，推动医疗器械产业发展。进入创新程序的产品，不需要排队，可优先得到审评和审批。某进入创新程序的国产器械曾在递交材料后的一周内得到审评意见，这是让很多排队的器械产品羡慕不已的。
2015年的公示中，3月16日（雅培心血管的全吸收式生物血管支架系统）以及9月21日（雅培二尖瓣成形夹及导管输送系统，美敦力经导管植入式无导线起搏系统）发布的两批，比较引人关注，因为其中出现了进口产品。
在既往的印象中，创新通道是国产器械专用的，鼓励国内企业进行自主创新。然而这次进口产品一样可以走创新通道，不得不说是一个较大的进步。根据2014年2月7日食品药品监管总局《创新医疗器械特别审批程序（试行）》，只要符合创新的要求，境外企业可委托中国境内的企业法人作为代理人，或者由其在中国境内的办事机构递交申请。
创新不分国界。该政策有利于鼓励境外企业在国内申报产品核心技术专利，带动国内企业一起创新发展。
结语
如果说2014年是医疗器械新法规建立的一年，那么2015年是法规不断补充和完善的一年。与药品相比，器械临床试验起步晚，发展空间更大。法规的不断完善将推动器械临床试验不断前进和发展。（方芳老师过往介绍器械相关的文章：器械试验属于有想法的人）
文字编辑：郝鹏
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