制药业能降低研发损耗率吗|彼岸
Hector and Andromache, 1912
Ciorgio de Chirico （基里科）
远行者说
彼岸栏目从本期开始一个新的系列《九死一生》，讨论新药研发损耗率。这是创新药研发管理最核心的问题之一，然而在中文行业媒体文章报道中，很少被提及。本系列挑选了几篇具有代表性的英文文献，对这个话题从不同的角度来表述剖析，希望基于数据和图表，给读者一个全方位的解读。
新药研发损耗率的英文原文是Attrition。这并不是一个容易翻译的专有名词。人们往往将研发的损耗与失败联系在一起，甚至认为这两个概念是相同的。其实，损耗是一个范围更广的名词，既包括因为技术原因的失败，也包括因为法规注册原因的挫折，还包括因为商业与企业战略原因导致的项目停止。原因尽管各异，后果都是项目不再继续耗用研发资源，但已经花费的资源，绝大多数打了水漂。
本系列第一篇文章发表于2004年，是《自然综述药物发现》杂志当年阅读量最高的文章之一，也是新药研发损耗率方面的经典文献。文章分析了1991-2000年十年间美国欧洲十大药厂的临床研发成功率。数据显示平均成功率是11%，可谓九死一生。文章对损耗的主要因素在十年间的演进做了详细的分析，并对降低损耗提出六点建议。我推荐这篇文章不仅因为它是该领域的奠基文献之一，而且因为它的两位作者是制药行业的研发高管和专家。
本文作者伊斯梅尔﹒科拉（Ismail Kola）和约翰﹒兰蒂斯 （John Landis）曾两次在同一家公司共事。他们先是在法玛西亚公司（Pharmacia）分别担任早期研发的两个技术部门负责人。2003年辉瑞并购法玛西亚，两人各奔东西，科拉去了默沙东，兰蒂斯去了先灵葆雅。本文发表时，他们各为其主。随后科拉也加入先灵葆雅，并担任首席科学官。2009年，默沙东并购先灵葆雅。科拉去了比利时制药公司优时比（UCB），担任首席科学官至今。
对两位作者来说，新药研发的高损耗率不但是科学技术上和管理上的挑战，它也直接间接地驱动了欧美制药行业过去20年间的重组和并购，影响了千万个研发人员和他们的家庭的职业、工作和生活。兰蒂斯在2003年辉瑞并购法玛西亚时曾表情不无伤感地说，制药公司间的并购是行业消除过量研发产能的直接手段。我猜想，这篇文章的写作可能是两人从法玛西亚离职，工作过渡到新公司期间写成。字里行间，难免有些隐隐的痛。
一晃12年过去，重新读这篇文章，更加感觉新药研发损耗像一座大山一样，横亘在研发者面前。本文作者在文中采用了两个靶点作为正面案例，β-分泌酶和组织蛋白酶K。一个靶点已经遭遇多次挫折，与另一个靶点相关的新药依然停留在III期临床阶段，路漫漫其修远兮。
新药研发管理的核心，与其说是管理成功，不如说是管理失败和损耗。希望本系列文章能给读者一些启迪和鼓励。
译者：胡小洁
原文：
伊斯梅尔·科拉 Ismail Kola 约翰·兰蒂斯 John Landis
导致损耗的潜在原因
探究临床研究中化合物遭受损耗的根本原因颇有教益和启发意义，因为它能帮助我们找到降低这类损耗的对策和方法，进而提高药物研发有效率。本文图3中的数据显示了之所以出现化合物损耗的原因，以及随着时间的推移，这一情况又发生了怎样的变化。1991年时，不利的药代动力学和生物利用度结果是导致这类损耗的最主要原因，占据化合物损耗的40%以上。到了2000年，这些因素在研发损耗诱因中的占比则大大降低，只占不到 10%了。这些数据还提供了更为令人信服的证据，制药行业能够找到导致这些损耗的原因，并给予补救。然而，解决了这一问题，可能也促使在现时发生的损耗顺延到下一个研发阶段。药代动力学/生物利用度方面的失败本来就应该主要在I期临床阶段发生，而现在，化合物得以顺利开发至II期和III期临床，在那里，研发又因其他原因遭遇失败。
到2000年，给临床研究带来损耗的主要原因是缺乏有效性（约占失败案例的30%）和安全性（毒性和临床安全也占失败案例的30%）。在某些治疗领域的研究中，药物有效性更加举足轻重。而这些治疗领域，药物在动物模型中所显示的有效性则普遍难以预测，例如中枢神经系统疾病和肿瘤治疗药物，它们的II期和III期临床试验失败率就更高。在肿瘤药物研发中，会开展小规模的II期临床试验，观察不同肿瘤类型的小群体患者肿瘤消退的结果，但这些成果并不能在更大规模的III期临床中得以更进一步，收获预想中的结果。尽管如此，总的来说，缺乏有效性和安全性所带来的研发失败启发我们，有必要尽可能的开发更具预测性的动物实验模型，更重要的是，需要开发对结果更有预见性的实验医学模式，并在药物研发中更早地实施概念验证临床试验。
如何降低损耗？
行业中已有数家公司开始着手解决这个问题，并有所进展。下面我们会列出一些看似有价值的解决方法，但当然，所有方法不可尽列。重要的是，从研发的最初阶段就应牢固树立降低损耗的思维模式。
例如，在研发模式中有必要获得证明作用机理的强有力证据，这一点十分关键。同时，这也显示出，在某个特定或重要的疾病路径中，靶点可被调控也许能减少大部分因缺乏有效性而发生的化合物损耗。举例来说，伊马替尼（格列卫；诺华）的诞生是基于对慢性粒细胞白血病中的特殊病变类型（BCR-ABL染色体易位的蛋白产物或费城染色体）而进行的靶向开发。采用相似的方式，我们已经清晰地证明了β-分泌酶抑制剂能抑制基因敲除小鼠中的淀粉样蛋白β产物，以及组织蛋白酶K与骨吸收之前存在着关联（从患有致密性成骨不全症的人体中得到了更多令人信服的证据以证明这种作用机理）。然而，我们仍不得不等待针对后两种作用机理开发的疗法获批，进而看看药物审批能否最终通过——例如，组织蛋白酶K现在还处于II期临床试验，若要评判这种方法究竟对化合物损耗是否有影响还为时过早。
降低损耗的第二条途径是消除具有机理毒性的化合物；这类风险可以在研发过程中通过基因敲除和RNA干扰的方法进行有效查验，而且，临床前研发阶段的毒性检测也是重要的排除手段。其他一些方法，如转录表达谱，同样能通过读取具有特异性的基因标记来降低因毒性而导致的损耗，这些基因标记物能根据之前化合物针对分子靶点失败的数据来预测毒性；再如临床前毒性研究训练的分子标志物算法，也可以用以降低这类损耗。
第三，就是找到能够预示正确给药剂量的生物标记物，并通过它来判断在早期概念验证试验中某个特定的分子靶点是否被击中过，这也是一个重要的临床手段。
第四，也是最重要的一点，即在首次人体试验中加入概念验证临床试验这一设计。这种方式独具优势，能显示人体中的分子靶点是否正被击中，以及由此产生了一些怎样的可预见的生理反应。设计合理的概念验证研究（或实验医学模式），可以减少大部分在随后的研发过程中因缺乏有效性而导致的损耗，也能够有效促使损耗尽早出现，从现实成本和机会成本的角度来看，这都是十分有益的。考虑到缺乏有效性几乎导致了30%的化合物损耗，这一点就显得十分重要。
第五，就是在临床前研究中采用恰当的动物模型来进行有效性检测。有意思的是，在肿瘤和中枢神经系统疾病——这两个本文数据显示有着高损耗率的治疗领域——动物模型对真实的人体病理生理学特性极缺乏预测性。例如，大多数制药公司仍然采用异种移植模型来进行肿瘤测试，在测试中，与活体肿瘤几乎没有关系的肿瘤细胞列被注射到裸鼠体内（小鼠的免疫系统与宿主不同；对肿瘤的人工定位也与在活体中形成的肿瘤不尽相同）的体内。采用适当的癌变遗传模型（如转基因和基因敲除动物）在病理生理学上更具有相关性。
最后，化合物损耗得以减轻的另一种情况是，出于商业原因暂停化合物的开发。这可能是因为在药物发现的早期就实现了药物研究、开发和市场部门的协同，又或是对竞争对手的研发项目进行了更为严格的尽职评估，并判断能否实现与更早研发的药物的真正差异化。
原文：
Nat Rev Drug Discov. 2004Aug;3(8):711-5.
Can the pharmaceutical industry reduceattrition rates?
Kola I, Landis J.
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