螺蛳壳里做道场的质子泵抑制剂|老梁说药
藏红花
摄影：梁贵柏
撰文：梁贵柏
接连登场
迄今为止，美国FDA批准上市的质子泵抑制剂——拉唑类药物一共有6个，每一个都是年售超过10亿的重磅大药。第一个是由阿斯利康的前身Astra AB研发的，1988年上市，叫奥美拉唑（Omeprazole，亦称洛赛克，Prilosec），是世界卫生组织基本健康药物（WHO's List of Essential Medicines）榜上有名的关键药物（The most important medications needed in a basichealth system）之一。从那之后，陆陆续续又有5个质子泵抑制剂药物上市。
自古华山一条路
有6个或更多上市药物的生物靶点不是很常见，但也不少，从著名的他汀（HMG CoA reductase抑制剂）到近年来的新贵——列汀（DPP-4抑制剂）都有6个以上的上市药物。他汀的源头是天然产物，所以头几个他汀的化学结构非常之相似，非化学专业的人一眼扫过不一定能看出区别（见拙著《新药研发的故事》上海三联书店出版社）。后来人工合成的“超级他汀”，比如立普妥（Lipitor）问世，化学结构便多样化了。列汀类药物源于以多样性为基础的高通量筛选和推理型的从头设计，它们之间的化学结构差异就大了。再来看质子泵抑制剂，虽说也是人工合成的药物，按理应该是多样性的，但它们的化学结构却是惊人地相似，竟然可以用一个结构通式来概括（有兴趣的读者可以去查阅维基百科）。在众多的竞争者全力比拼，疯狂争夺专利的新药研发领域，你说奇怪不奇怪？
做药物化学，人人都想独辟蹊径（不想的人不是好的药物化学家），但是质子泵抑制剂非常独特的作用机理最终决定了其通向成功的路径。目前已知的所有拉唑类药物都是前体药（prodrug），本身没有药效。只有在酸性条件下，这些特殊的小分子会发生一系列化学变化，生成一个不稳定的活性中间体（Reactive intermediate），而这个活性中间体会跟质子泵活性中心的丝氨酸残基侧链上的巯基发生反应，形成共价连接，从而起到抑制作用。研发原创药的Astra AB在项目早期并不知道这个作用机理，好在他们直接通过动物实验做筛选，否则这些前体药很可能就被错过了，因为在被缓冲了的试管里，这些前体药都是没有活性的。后来机理基本搞清楚了，做Me Too就容易了，但问题是化学结构空间也被死死地限制住了，因为只有这么一种已知的化学结构能在胃的酸性条件下，以合适的速率产生能抑制质子泵的活性中间体。
虽然不是华山，但通向质子泵抑制剂药物的成功之路（至少到目前为止）也只有一条，奥美拉唑“一夫当关”之后，还有几个拉唑能登顶呢？
“不明显性”有文章
事实上，不但奥美拉唑的发明专利没能阻断这登顶的唯一通道，就连第二、第三个拉唑的发明专利都没能有效阻止后续药的出现。时至今日，好像还有同一结构类型的拉唑药物处在临床开发阶段。
凡事都有两面，咱们先说好的一面。因为只有一条道，而且已经由奥美拉唑指明，后续药的研发方向便非常明确，只要盯着这一个特殊的化学结构“死缠烂打”就行了。那么坏的一面呢？当然是如何在同一类化学结构上获得可专利性。
我们讲“可专利性”一般包括“新颖性（novelty）”和“不明显性（nonobviousness）”（又叫“创造性/inventiveness”）。新颖性的定义比较严格，相对来说也就很容易评判：查查文献，看看有没有人已经做过（prior art）完全一样的东西就知道了。可是仅仅没有人做过完全一样的东西，并不足以确立你的可专利性，因为即使你的东西与人家做的东西有些小差别，这些差别还要具备“不明显性”方可获得专利。
关于不明显性有一个相对松散的定义，即对于该领域的专家来说不是显而易见的。如果你合成了一个新的奥美拉唑衍生物，（事实上，所有已知的质子泵抑制剂都是奥美拉唑的衍生物！）药物化学专家们拿来一看：结构如此类似，当然应该有抑制质子泵的活性，显而易见，没有“不明显性”。这样你的发明专利眼看就要泡汤了，但是你不轻言放弃，于是挑战这些专家：你们都认为质子泵的抑制活性显而易见，那么对细胞色素P450的抑制是不是也类似，也显而易见呢？想不到吧，我们这个新的衍生物对细胞色素P450的抑制几乎为零，大大降低了药物间相互干扰的可能性，是个更优药哦。嗯，听着有点道理，于是你就也有了“不明显性”，你就获得了发明专利，这便是奥美拉唑的第一个后续药——泮托美拉唑（Pantoprazole）。
新药研发中可以预测的理化和生物性质并不多，或者更准确地说，新药研发中经常出现预料之外的结果，逮着一个对你有利的，比如活性更高，某个副作用大大降低、半衰期延长、口服生物利用度升高等等，你就可以在“不明显性”上与质疑你的专家们争一个高低。在专利侵权的问题上，提起诉讼的事例经常发生，但是因为法院程序耗时很长，劳命伤财，有争议的双方也会考虑庭外和解，万不得已才对簿公堂，由法官裁决。
足够大的馅饼
这事说到底是一个钱字，从专利法上讨个公道会有花费，要估计自己的胜算以及成或败之后的回报与损失。
奥美拉唑1988年上市后独占市场6年时间，其年销售峰值40亿美元在5年后（1993年）达到，与大多数原创药物上市后的情况相近。后续药泮托美拉唑（Pantoprazole）1994年上市，说是Me Better，但其实也没有什么实质性的提高，可它在1998年达到年销售峰值时也卖了40亿。消化性溃疡和急性胃黏膜病变的药物市场就像一块巨大的烧饼，尽管也讲个先来后到，但是每人割一块，仍旧能让大家都吃饱。1995年上市的“小三”兰索拉唑（Lansoprazole）在2003年卖了30亿，即便是十年之后（1999年）才上市的雷贝拉唑（Rabeprazole），年销售额也超过了10亿。2003年，美国质子泵抑制剂的年售总额高达130亿，是仅次于他汀类的第二大药。
这边，奥美拉唑的后续药还在不断涌现；那边，载着奥美拉唑这棵“摇钱树”的彩车（bandwagon）却已悄悄临近了专利悬崖。在质子泵抑制剂这个“螺蛳壳”里，制药公司还有文章可做吗？
（作者非常感谢美国明康律师事务所李克宁律师在本文写作过程中提供的专业性指导和建议。）
文字编辑：胡小洁
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