【临床研究】抑郁症患者识别喜悦面孔时边缘系统信息传递的磁源性影像研究
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文章来源：中华精神科杂志, 2018,51(3) : 169-174
作者：刘晓雪 毕昆 卢青 王强 姚志剑
摘要
目的
探究抑郁症患者和健康人在识别喜悦面孔时情绪信息在全脑传递过程中的差异，以及抑郁症患者正性情绪处理加工可能的电生理机制。
方法
利用脑磁图分别对34例抑郁症患者（抑郁症组）以及性别、年龄、受教育年限与之相匹配的34名健康对照者（对照组）进行扫描，选取喜悦表情刺激下的脑磁信号，采用一致性方法计算0~600 ms时间段全脑功能连接矩阵，然后计算每个节点的介数中心性值，经非参数检验2组差异有统计学意义的节点与HAMD17总分和各因子分进行Pearson相关分析。
结果
在0~600 ms时间段抑郁症组右侧眶部额上回（P=0.000 38，通过FDR校正）、左侧眶内额上回（P=0.000 16，通过FDR校正）、右侧眶内额上回（P=0.000 23，通过FDR校正）、右侧杏仁核（P=0.000 43，通过FDR校正）的介数中心性值均较对照组下降。其中，抑郁症组右侧眶部额上回的介数中心性值与HAMD17总分（r=-0.481，P=0.004）和焦虑/躯体化因子分（r=-0.383，P=0.026）呈负相关，右侧眶内额上回的介数中心性值与HAMD17总分（r=-0.749，P<0.01）和焦虑/躯体化因子分（r=-0.431，P=0.011）呈负相关。
结论
抑郁症患者识别喜悦面孔时边缘系统信息传递异常，尤其是眶额回和杏仁核局部脑区存在信息传递障碍，可能是抑郁症患者正性情绪处理异常的重要病理基础。
抑郁症（major depressive disorder）以情绪低落、快感缺失、精力下降或疲乏感为核心症状。快感缺失可作为疾病复发、治疗无效和自杀行为的重要风险因素[1]，抑郁症患者快感缺失和正性情绪刺激处理异常有关[2]。既往研究显示抑郁症患者情绪处理异常主要是皮质-边缘系统功能出现紊乱[3]。抑郁症患者在识别喜悦表情时，杏仁核激活减弱[4]，眶额回激活增强[5]。本课题组前期研究结果显示在识别喜悦面孔时，眶额回至杏仁核效能连接减弱，提示抑郁症患者边缘系统可能存在自上而下调节紊乱[6]。目前关于快感缺失的病理机制尚不明确，且以往研究多局限于感兴趣脑区之间的联系，从全脑功能网络层面探索抑郁症信息流传递能力的研究较少。既往大量研究已证明健康人脑的结构和功能网络都具备"小世界"属性，保证大脑在局部和全局水平上信息传递的高效性，达到功能分化和整合之间的优化平衡[7,8,9]。介数中心性是功能分化指标之一，常用来检测节点之间解剖连接或功能连接的重要性[10]。与EEG和fMRI相比，脑磁图(magnetoencephalography)兼具较高的时空分辨率，更适合用于功能连接的分析。我们利用磁源性影像（magnetic source imaging，MSI）技术，与基于图论法构建抑郁症患者的脑功能网络相结合，从功能网络角度表述局部特定脑区的连接形式，并分析其局部信息传递能力的改变与抑郁症症状和疾病严重程度的相关性。从信息流的角度进一步探讨抑郁症患者与情绪加工相关的脑区在整个大脑的信息传递中的重要性，并以此探讨抑郁症患者正性情绪加工脑功能网络分化异常可能的病理机制。
对象和方法
一、对象
1．抑郁症组：
自2009年5月至2015年10月在南京医科大学附属脑科医院住院的患者34例。所有患者均经过详细明确的诊断，采用DSM-Ⅳ-TR轴Ⅰ临床定式检查患者版进行临床评估，并进行严格的病史回顾和量表评测以明确诊断。入组标准：（1）符合DSM-Ⅳ-TR抑郁症诊断标准A、B、C、D、E 5种情况；（2）均经严格临床测试与病史回顾检查，病史中无兴奋躁狂发作表现，目前诊断均为单相抑郁发作；（3）右利手；（4）HMAD17评分≥20分。排除标准：（1）既往有躁狂或轻躁狂发作史；（2）共病精神病性障碍；（3）精神发育迟滞、人格障碍或明显人格障碍偏倚；（4）脑外伤或脑血管意外史；（5）患有其他严重内分泌、血液系统或可能干扰试验的躯体性疾病或视听力障碍；（6）近期出现严重感染或经历手术者；（7）酒精及物质滥用史；（8）妊娠或哺乳期妇女；（9）近1个月接受过ECT治疗者；（10）有脑磁图或MRI扫描禁忌证；（11）既往接受过听力、视力及情感等特殊训练。
2．对照组：
与抑郁症组同期，招募来自南京及周边地区的健康志愿者34名。所有被试者均通过DSM-Ⅳ-TR轴Ⅰ临床定式检查非患者版进行筛查以排除精神障碍。入组标准：（1）目前精神状况良好，排除神经系统和其他精神障碍性疾病；（2）无严重躯体疾病；（3）无精神疾病家族史；（4）右利手；（5）HAMD17评分<7分。排除标准：（1）颅脑外伤史，神经系统疾病史，精神疾病家族史和精神障碍病史；（2）酒精及物质滥用史；（3）其他严重躯体疾病或视听力障碍；（4）怀孕及哺乳期妇女；（5）有脑磁图或MRI扫描禁忌证；（6）既往接受过听力、视力及情感等特殊训练。
本研究通过南京医科大学附属脑科医院医学伦理委员会审查批准，所有入组被试者均签署书面知情同意书。
二、方法
1．临床资料收集及症状评估：
入院当天由同1名精神科副主任医师对患者进行量表评估，包括HAMD17、HAMA、简明精神病评定量表、杨氏躁狂量表、IQ测验、韦氏记忆测试等。使用一般情况问卷记录所有受试者社会人口学资料，包括姓名、年龄、性别、籍贯、受教育年限、职业、婚姻、家庭关系等一般情况，是否合并其他躯体疾病，是否有精神疾病家族史，是否同时服用其他药物。对于入组患者，包括发病年龄、此次病程、总病程、发作次数、治疗经过等。对符合入组标准的患者进行试验内容告知，并签署知情同意书。
2．试验刺激：
选取中国面部表情视频系统[11]中的200个面部表情视频片段，包括咀嚼、中性、悲伤、喜悦和十字架，每个视频片段持续3 s，间隔时间为0.5、1.0、1.5 s随机出现。脑磁图扫描前确定头坐标系统，放置采集电极。要求被试者保持安静，避免眨眼和眼球转动，尽量放松，减少眼电、肌电干扰。试验开始后要求被试者在看到视频后尽快判断，呈现情绪图片则用食指按键感应器，否则不按键。正式测试前进行预试验以确保按键操作准确性。试验刺激顺序和反应手（键）在受试对象中交叉平衡设计。
3．脑磁图记录和结构MRI平扫：
采用CTF275导全头型脑磁图系统（VSM医疗技术公司，加拿大）采集试验数据，采样频率为1 200 Hz。监控垂直及水平眼电图并自动去除超过150 μV的信号。记录前后进行头定位，避免患者头部移动造成误差。
完成脑磁图任务试验扫描后所有受试者均进行结构MRI定位：扫描前运用外科导航定位标志固定于被试者双侧耳前及鼻根，作为脑磁图与结构MRI的定位点。利用德国GE Signa NV/I 3.0 T超导型MRI进行扫描，选用正交头颅线圈。行三维扰相梯度回波序列（3D-SPGR）扫描，得到T1梯度回波（T1-PGR）轴位图像，扫描参数如下：视野=240 mm×240 mm×162 mm，矩阵=256×256×54，脉冲重复时间=33.333 s，脉冲回波时间=9 ms，反转时间=0，平均指数=1，成像频率=63.85 Hz。
4．脑磁图预处理和源重建：
运用Filedtrip(http://www.fieldtriptoolbox.org/)工具进行脑磁图数据预处理，截取-100~600 ms时段喜悦刺激信号，-100~0 ms时间段数据用于基线校正。对提取数据进行1~48 Hz滤波，手动去除眨眼、眼动、心跳等伪迹信号，信号方差>10-25的信道均被自动去除。然后利用独立成分分析去除噪声和伪迹信号，得到的数据进行信道修复，最后对信号进行平均化。对MRI扫描的T1结构像进行组织分割，配准到标准空间得到个体空间到标准空间的转换矩阵，采用最小范数估计（minimum-norm estimation，MNE）[12]算法进行溯源重建，选用5 mm均匀网格模板。
5．脑功能网络构建与节点介数中心性分析：
（1）脑功能网络构建：选取解剖学自动标记模板（automated-anatomical labeling，AAL）的90个脑区作为脑功能网络的节点，提取0~600 ms的时间序列，在Matlab平台上利用一致性方法计算任意2个脑区间功能连接，并进行Fisher z变换，得到全脑90×90的功能连接矩阵。一致性方法为计算两条时间序列的线性非时变关系。（2）节点介数中心性：在二值化和加权的网络中，节点i的介数中心性属性值，
6．统计学处理：
采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，连续性变量采用
结果
一、2组一般临床资料的比较
抑郁症组共34例（男17例，女17例），年龄20~44(32.3±8.7)岁；受教育年限9~17(13.5±2.6)年；总病程四分位数标记法（6.5，27.5，40.8，156.0）个月；既往发作次数（1.9±0.9）次，入组时HAMD17评分24~31（27.8±3.5）分。对照组共34名，与患者组性别1∶1匹配，年龄20~45(31.2±8.1)岁，受教育年限11~18(14.1±1.9)年；HAMD17评分3~6（4.4±1.7）分。2组年龄（t=1.04，P=0.305）、受教育年限（t=-1.61，P=0.114）差异均无统计学意义。
二、2组介数中心性值比较
在0~600 ms时间段内，抑郁症组右侧眶部额上回（P=0.000 38，通过FDR校正）、左侧眶内额上回（P=0.000 16，通过FDR校正）、右侧眶内额上回（P=0.000 23，通过FDR校正）、右侧杏仁核（P=0.000 43，通过FDR校正）的介数中心性值均较对照组下降。结果见表1。
三、节点介数中心性值与HAMD17总分相关性分析
在0~600 ms抑郁症组右侧眶部额上回的介数中心性值与HAMD17总分值（r=-0.481，P=0.004）和焦虑/躯体化因子分（r=-0.383，P=0.026）均呈负相关，右侧眶内额上回介数中心性值与HAMD17总分值（r=-0.749，P<0.01）和焦虑/躯体化因子分（r=-0.431，P=0.011）呈负相关，见图1。
图1 抑郁症组（n=34）介数中心性值与抑郁症疾病严重程度（HAMD17总分）和焦虑/躯体化因子分相关分析
讨论
眶额叶是情绪产生的重要组成部分，参与情绪调节和行为决策[13,14]。眶内额上回更多的参与正性效价的情绪刺激和奖赏加工[15]。有研究显示眶额回在100 ms左右已激活，这可能与情绪无意识处理有关[16,17]，眶额回作为高级认知脑区，对皮质下脑区存在自上而下的调控，主要参与处理、决定目标及评估结果，并投射到扣带回及下丘脑等区域[18,19,20]。1项关于首次发病未服药女性抑郁症患者的研究结果显示，双侧眶额回的皮质厚度均较健康人显著下降[21]。Kringelbach和Rolls[15]发现抑郁症患者识别正性情绪时内侧额上回激活减弱。本课题组前期研究结果也显示抑郁症组右侧眶部额上回节点全局效率属性值较对照组下降，且与HAMD17总分呈负相关[22]。本研究结果显示抑郁症组介数中心性指标在双侧眶内额上回、右侧眶部额上回较对照组下降，我们推测，抑郁症患者眶额回功能和结构受损以致信息交互能力减弱，在早期正性情绪处理异常中发挥重要作用。这可能是抑郁症本身导致该脑区功能和结构异常，也可能是抑郁症患者对正性情绪信息不敏感，进一步提示抑郁症患者可能存在负性情绪偏向。
我们的研究还显示右侧眶部额上回和眶内额上回的介数中心性指标下降与HAMD17总分值和焦虑/躯体化因子分均呈负相关。眶额部的信息交互整合能力下降与疾病严重程度呈负相关，反映抑郁症患者自上而下调控减弱，对喜悦情绪识别、加工及认知活动信息调控能力减弱，进而诱发或加重抑郁症患者的负性情绪偏向；与焦虑/躯体化因子分呈负相关，反映眶额部作为接收情绪和认知等高级功能脑区的信息传入，并反馈至情绪相关的皮质和皮质下区域（下丘脑等）的能力受损后，利用情绪反应指导行为决策的能力下降[23,24]，从而导致抑郁症患者出现认知受损与精神性焦虑、躯体性焦虑等症状。
杏仁核与情绪面孔早期的信息解码有关[25]，参与面部情绪的自动反应及初级评估过程[26]。前额叶-脑岛皮质包括杏仁核参与情绪面孔识别突显（重要）信息的快速加工[27]。脑磁图和脑电图研究中均显示杏仁核在100 ms内可以参与早期处理悲伤情绪面孔[28,29]，且反应减弱[30]。有研究显示与健康人相比，抑郁症患者识别悲伤面孔时右侧杏仁核在55~65 ms迅速激活。右侧杏仁核可能与情绪面孔自动唤醒有关，而左侧杏仁核可能涉及早期情绪知觉加工，参与情绪面孔的编码和评估，且左侧杏仁核激活持续时间较右侧更长[25,28]。本研究结果显示喜悦表情信息加工早期0~600 ms抑郁症患者杏仁核介数中心性值下降，且存在右半球偏侧化，与既往研究结果基本相符。右侧杏仁核在加工处理正性情绪时信息通过量显著减少，推测可能是抑郁症对右侧杏仁核的损伤较重，杏仁核无法完成情绪信息的快速加工或者对正性情绪刺激的敏感性降低，介数中心性值下降提示右侧杏仁核信息交互整合能力受损，可能是抑郁症患者快感缺失的病理机制之一。
综上所述，本研究显示抑郁症患者在正性情绪处理早期，介数中心性指标在双侧眶内额上回、右侧眶部额上回、右侧杏仁核均较健康人下降，且与疾病严重程度密切相关。抑郁症患者处理正性情绪时在边缘系统信息传递障碍，眶额部和杏仁核交互整合信息能力受损可能是抑郁症患者正性情绪处理异常的病理机制。本研究由于样本量较小，并未严格区分首次发病与复发、年龄分层、性别等因素，今后的研究中将扩大样本量，细分抑郁亚组，并且可尝试将时间窗精细划分进行更加全面的探究。
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参考文献（略）