【临床研究】精神分裂症患者任务正激活网络效应连接的初步探索
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文章来源：中华精神科杂志, 2018,51(3) : 175-181
作者：王怡君 王惠玲 周媛 吴士豪 何婷玉 荣蓓
摘要
目的
探讨精神分裂症患者在工作记忆任务状态下和静息状态下，任务正激活网络（突显网络、中央执行网络及背侧注意网络）的效应连接特点。
方法
纳入42例精神分裂症患者及43名健康对照，运用基于频谱的动态因果模型分析方法（spectral dynamic causal modeling, spDCM），使用任务态下激活差异显著脑区提取突显网络、中央执行网络及背侧注意网络的感兴趣区种子点，分析上述脑网络在任务和静息态下的效应连接情况；并对存在差异的连接与临床症状及工作记忆表现进行多元线性回归分析。
结果
在静息状态下，患者背侧注意网络中的左侧额动眼区（后验参数=-0.25）及左侧顶上小叶（后验参数=-0.16）的自连接减弱，而突显网络中的前扣带回到左侧额动眼区兴奋性连接增强（后验参数=0.17）；在任务状态下，患者左侧额动眼区自连接减弱（后验参数=-0.16），中央执行网络中的背外侧前额叶皮质（后验参数=0.20）自连接增强。相关分析结果显示，上述差异连接与健康对照的工作记忆成绩[R2=0.22，F（2，42）=5.84,P=0.006]以及患者的临床症状评分[R2=0.19，F（3，38）=3.12,P=0.040]相关。
结论
不同状态下的任务正激活网络中，精神分裂症患者均存在异常效应连接。
精神分裂症是一种神经生物学机制尚不明确的慢性精神疾病。目前一种被广泛认可的观点认为，精神分裂症是由于大脑某些区域间出现功能整合异常而导致的一种脑疾病，即精神分裂症是一种脑区"失连接"疾病[1]。对健康人脑的研究显示，外在注意导向的认知任务会一致激活突显网络（salience network）、中央执行网络（central executive network）和背侧注意网络（dorsal attention network），这些网络常与默认网络表现出相反激活模式，并能参与注意的转移及控制认知活动的完成[2]。有研究显示，精神分裂症患者在执行认知任务时（如工作记忆任务），上述3个脑网络存在功能连接异常，且其功能连接异常与患者的工作记忆障碍及症状存在一定相关性[3,4]；在静息状态下也存在类似异常[5,6]。这些研究为理解精神分裂症的"失连接"提供了证据，但由于功能连接只能衡量脑网络或者脑区之间的相关关系，但无法提供功能交互时信息传递的方向，因此精神分裂症患者脑区之间功能交互的方向性如何，目前尚不清楚。
动态因果模型（dynamic causal modeling，DCM）运用贝叶斯方法来评估并建立脑区之间的有向的、因果关系的连接即效应连接(effective connectivity)[7]。既往研究显示DCM有助于解释精神分裂症患者的失连接假说[8,9,10]。近年来，基于频谱的动态因果模型方法（spectral DCM, spDCM）可将效应连接分析扩展到静息状态[11]，并采用参数经验化贝叶斯（parametric empirical Bayes，PEB）模型研究框架，确定脑区间的连接模式并进行组间比较[12]。既往研究多单用任务态或静息态分析精神分裂患者的效应连接，未检索到联合静息态和任务态进行研究的报道。因此，我们运用spDCM和PEB模型比较精神分裂症患者突显网络、中央执行网络和背侧注意网络的效应连接在不同状态下的功能交互情况，及其与症状和工作记忆的相关性，以初步探究精神分裂症的神经病理机制。
对象和方法
一、对象
病例组：为2012年7月至2015年5月武汉大学人民医院精神科门诊及住院的精神分裂症患者。入组标准：（1）年龄18~45岁；（2）汉族；（3）受教育年限≥9年；（4）符合DSM-Ⅳ精神分裂症诊断标准；（5）入组当天PANSS评分>60分。排除标准：（1）有MRI扫描禁忌证者；（2）6个月内进行ECT及rTMS治疗者；（3）物质滥用者；（4）严重脑部疾病及躯体疾病者。共入组44例。
对照组：为2012年7月至2015年5月研究当地招募的健康志愿者。入组和排除标准：年龄、民族及受教育年限要求同病例组，且无精神疾病病史或精神疾病家族史；其他排除标准同病例组。共入组43名。
本研究通过武汉大学人民医院医学伦理委员会批准，批号：[2014]伦申字(K 025)号；在扫描前所有被试者及其法定监护人均同意参与研究并签署书面知情同意书。
二、方法
1．工作记忆任务范式及数据采集：
本研究采用n-back任务范式对患者的工作记忆进行评估，共包括2个任务状态："0-back"和"2-back"。每个状态各含6个模块，每个模块中包括3个靶刺激及9个非靶刺激。每个刺激显示时间为1 000 ms，每个刺激间时间为1 000 ms。并将基本的命中率(hit rate)与错报率(false alarm rate)进行标准化与运算后得到"d'"值来反映受试者的工作记忆任务反馈情况，以此对n-back任务成绩进行评估。
于入组当天在武汉大学人民医院放射科，采用3.0 T Signa HD MRI系统（美国GE公司生产）对被试者进行扫描。静息态时，嘱被试者安静，闭眼，保持清醒、尽量避免头动。任务态时，嘱患者完成n-back任务，并尽量避免头动。扫描参数：梯度回波的平面回波序列，重复时间2 000 ms，回波时间30 ms，视野范围220 mm×220 mm,矩阵64×64，旋转度90°，层厚4 mm，层间距0.6 mm，共采集32层。静息态扫描持续时间8 min10 s，共240个时间点。任务态扫描持续时间7 min26 s，共228个时间点。
2．影像数据处理：
（1）数据预处理：在MATLAB 2014a平台下基于Data Processing Assistant for Resting-State fMRI (DPARSFA,Yan and Zang 2010, http://rfmri.org/DPARSF)软件，对所有被试者进行预处理。在静息态预处理时为保证磁场信号的稳定性，先剔除前5个时间序列，对剩下的235个时间点进行预处理，过程如下：时间差异校正，头动校正（剔除头动超过3 mm或3°的被试者），利用T1结构象对图像进行空间标准化，进行空间6 mm×6 mm×6 mm高斯平滑，运用一般线性模型回归头动及白质、脑脊液等其他生物学噪音，去基线漂移和滤波处理（0.01 Hz<f<0.10 hz）。任务态预处理时则去掉前6个时间点，不进行滤波处理，其余处理步骤和静息态一致。（2）感兴趣区选择：对任务态的数据进行预处理后，计算每个被试者工作记忆任务各状态相关的脑区激活模式。将2-back激活大于0-back激活作为任务诱发的脑区激活，得到每个被试者工作记忆任务激活情况，并比较病例组与对照组任务引起的激活差异脑区。根据shirer等[14]；第三，采用贝叶斯模型降阶（Bayesian model reduction，BMR）对已建立的DCM全模型进行模型优化，将对自由能（free energy）无帮助的连接（有参数与无参数的差别>95%）剔除后得到最佳模型[15]；运用贝叶斯模型平均（Bayesian model averaging，BMA）得到每条连接后验参数（posterior parameter），即连接强度[16]。</f<0.10>
3．统计学处理：
采用SPSS 22.0软件进行数据分析。采用双样本t检验比较2组的年龄、受教育年限及工作记忆成绩（运用d'2/d'0综合表示0'back及2'back下工作记忆成绩），采用卡方检验比较性别构成。以药物剂量作为协变量，效应连接的强度与工作记忆成绩、临床症状的相关性采用多元线性回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。工作记忆任务引起激活差异的脑区：采用SPM12软件，以头动参数作为协变量，采用双样本t检验，在簇水平采用族错误率校正（family wise error correction，FWE），校正后P<0.05为差异有统计意义。
结果
一、2组一般资料及行为学分析比较
1．一般资料：
病例组与对照组性别、年龄及教育水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；在"0-back"状态下，2组工作记忆成绩比较差异无统计学意义（P>0.05），当任务负荷增加时，即在"2-back"状态下病例组工作记忆成绩差于对照组（P<0.01）。见表1。
二.任务相关激活脑区及感兴趣区提取
2组工作记忆状态下fMRI分析结果显示，对照组在左侧额下回[MNI坐标（x,y,z）:-51,21,3]、左侧楔前叶[MNI坐标（x,y,z）:-6，-72,51]、左侧顶下小叶[MNI坐标（x,y,z）:-27，-54,39]及左侧辅助运动区[MNI坐标（x,y,z）:-6,12,63]任务诱发激活明显大于病例组，见图1。提取上述激活差异脑区在3个任务正相关网络掩模中的峰值体素作为感兴趣区种子点，结果见表2。
表2 感兴趣脑区种子点及其坐标
图1 病例组(n=42)与对照组(n=43)激活存在差异的脑区
三、任务正激活网络存在组间差异的效应连接
图2为静息态及任务态下病例组与对照组存在组间差异的效应连接。在静息状态下，病例组较对照组表现出左侧额动眼区（left frontal eyes field）、左侧顶上小叶（left superior parietal lobe）的自连接减少，左侧前扣带回皮质（left anterior cingulate cortex）到左侧额动眼区的兴奋性效应连接增强。而在任务状态时则表现出左侧额动眼区自连接减少、左侧背外侧前额叶皮质（left dorsal lateral prefrontal cortex）的自连接增强。2种状态下，病例组和对照组之间存在组间差异的效应连接的性质及强度见图3。
图A和B分别为静息态下经过贝叶斯模型降阶分析后的组间差异效应连接模型和矩阵图；图C和D分别为任务状态下经过贝叶斯模型降阶分析后的组间差异效应连接和矩阵图；后验参数可反映效应连接差异的程度；粉色柱状图为95%的贝叶斯可信区间，反映差异的可信度；矩阵图中暖色部分代表病例组效应连接增强，蓝色部分代表病例组效应连接减弱
图2 病例组(n=42)与对照组(n=43)不同任务状态下存在组间差异的效应连接图
图A为病例组与对照组在静息态下存在组间差异的效应连接强度；图B为病例组与对照组在任务状态下存在组间差异的效应连接强度；后验参数可反映效应连接差异的程度；柱状图的方向代表效应连接的形式，即抑制性还是兴奋性
图3 病例组(n=42)与对照组(n=43)不同任务状态下存在组间差异的效应连接强度图
四、存在组间差异的效应连接的相关性分析
相关性分析显示，在静息状态下，存在组间差异的效应连接强度与病例组的PANSS总分存在相关性[R2=0.19，F（3,38）=3.12,P=0.040]；在工作记忆状态下，存在组间差异的效应连接强度与病例组PANSS阳性症状评分存在相关性[R2=0.17，F（2,39）=3.98,P=0.030]。存在组间差异的效应连接强度与对照组工作记忆成绩（d'2/d'0）存在相关性[R2=0.22，F（2,42）=5.84,P=0.006]，并且左侧额动眼区自连接（β=-0.473，P=0.002）对这种相关性的影响大于左侧背外侧前额叶皮质自连接（β=0.15，P=0.910）。病例组未显示这种相关性[R2=0.05，F(2,39)=0.88, P=0.420]。
讨论
本研究结果显示，精神分裂症患者在静息状态及工作记忆任务中均存在效应连接异常。并且在2种状态中患者均存在背侧注意网络的左侧额动眼区自我抑制性连接减弱，提示左侧额动眼区的自连接异常可能是导致患者工作记忆障碍的原因之一。
既往关于DCM的研究中认为，自连接异常与认知任务预测推理过程中感觉输入的预测误差及精确度的异常有关[15]。既往研究常运用贝叶斯层级模型来描述认知任务的预测推理过程，在这一模型中，感觉输入的预测误差由较高级皮质产生的预测与自下而上的感觉输入进行对比产生。而这一预测误差的调节，则通过浅表锥体细胞向较高水平的神经元传递预测误差，并更新较高水平神经元预测，再通过深层锥体细胞向下传递更新后的预测，从而降低浅表锥体细胞的预测误差实现[17,18]。大脑通过浅层锥体细胞调节自身突触后兴奋性和敏感性对上述过程中的信息交互和较高水平神经元的预测精确度进行调控[13]。在DCM模型中这种自身突触后兴奋性和敏感性的调节通过浅表锥体细胞所在皮质的自我抑制连接表达[19]。而精神分裂症患者在工作记忆状态下表现出左侧额动眼区自我抑制连接减弱，反映了患者不能有效调控突触后兴奋性及敏感性，从而导致较高的预测误差及较低的精确度，进而影响背侧注意网络的功能，使其在工作记忆任务中不能有效完成相关的定向注意，这可能是导致精神分裂症患者工作记忆障碍的原因之一。
既往的DCM研究显示，在静息状态下精神分裂症患者存在效应连接的异常[10]，并认为与精神分裂症患者浅层神经递质受体如γ-氨基丁酸及N-甲基-D天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor NMDA-R)的功能异常有关[1]。其中NMDA-R被认为与突触后的兴奋性有关，而γ-氨基丁酸除了作为抑制性神经递质，也与各脑区之间神经元同步有关[20,21]。本研究中我们发现病例组在静息态下表现出左侧额动眼区的自连接减弱，这可能提示患者在大脑皮质相对区域神经递质受体功能低下，并导致患者突触后兴奋性及敏感性失调，皮质内兴奋性紊乱以及区域神经元不能有效同步活动。
既往的研究显示，静息状态不仅是自省的过程，也为认知任务中的注意转移做准备[22]。另外，有研究显示精神分裂症患者存在无效的代偿系统[23,24]。由此可以推测，在静息状态下背侧注意网络及其与突显网络之间出现抑制性活动下降而兴奋性活动增加，可能是一种代偿机制，使得注意相关网络在静息状态下提前激活，从而为任务状态的注意转移准备，以此弥补任务状态时突显刺激及预测的缺陷。但也有研究显示，精神分裂症患者在静息状态下背侧注意网络的功能连接减少，使患者不能在认知任务之间进行有效的预激活[7]，这与本研究结果不同，考虑可能是与不同的数据处理方法以及参考指标有关。
在任务状态下，精神分裂症患者除了左侧额动眼区自我抑制性连接减弱，还存在中央执行网络中背外侧前额叶皮质的自我抑制连接增强，这可能是一种代偿机制，即通过增加对传入突显刺激的识别，来降低预测误差并提高精确度。但在健康对照中，我们观察到存在组间差异的效应连接与工作记忆成绩存在相关性，并且左侧额动眼区自连接减弱对工作记忆的影响大于背外侧前额叶皮质自连接增强对其的影响。因此，即使中央执行网络通过降低预测误差或者提高精确度，也不能补偿左侧额动眼区自连接减弱对工作记忆造成的影响。提示上述效应连接异常可能是精神分裂患者出现工作记忆障碍的原因之一。但是在精神分裂患者中则不存在上述相关性，这可能是因为精神分裂症患者左侧额动眼区的自连接减弱，使其不能有效进行信息的预测编码，使得相关脑区不能有效完成工作记忆任务而失去了这种相关性，但仍需要其他研究进一步证实。
在静息状态下，精神分裂症患者还存在左侧顶上小叶的自我抑制连接减少，以及突显网络中的前扣带回皮质到背侧注意网络中左侧额动眼区的兴奋性效应连接增强，提示在静息状态下精神分裂症患者背侧注意网络存在异常的兴奋性活动。同时本研究显示，这种异常的效应连接与患者症状有相关性。背侧注意网络能控制自上而下的注意定向，并参与主动注意的相关活动[25]。在静息状态下，背侧注意网络出现异常的兴奋性活动，可能使患者不能专注于自我，而过多关注于外部世界，从而产生精神症状。本研究从效应连接的角度证实了既往部分研究中认为的精神分裂症患者在静息态下某些脑网络存在异常自发脑活动，并且可能导致患者出现精神症状[26,27]，提示任务正激活网络效应连接异常可能与精神分裂症神经病理机制有关。
综上可见，精神分裂症患者其任务正激活网络在不同状态的效应连接均存在异常，并且与患者工作记忆障碍及临床症状有一定相关性。这一异常符合精神分裂症患者的"失连接"假说，也反映出患者存在无效的代偿机制，并且这可能是精神分裂症患者神经病理机制之一。
本研究存在一定的局限性。首先，纳入患者均有抗精神病药治疗史，不能排除抗精神病药对认知功能及神经活动带来的可能影响。其次，本研究仅对静息态和任务态效应连接进行对比，未能进一步分析两者之间的相关性，不能够深入了解精神分裂症神经病理发病机制。最后，本研究仅分析了任务正激活网络之间的相关性。希望在今后的研究中，纳入更多的任务相关网络，更全面地了解精神分裂症患者认知障碍的机制，并加入静息态及任务态之间的相关性分析，更系统地了解精神分裂症患者不同状态下脑网络之间的联系。
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参考文献（略）