【综述】抑郁症症状维度与诊治效应研究进展
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文章来源：中华精神科杂志, 2018,51(4) : 269-272
作者：崔旅纯 吴志国 方贻儒
抑郁症具有高患病率、高致残率、高疾病负担等特点[1,2]，2010年全球疾病负担研究结果显示，抑郁症已成为中国伤残损失健康生命年（years lived with disability）的第二大主因[1]，由抑郁症导致的疾病负担正逐年增加，据估计至2030年，抑郁症所占伤残损失健康生命年将达到全球第1位[2]。
抑郁症临床表现具有高度异质性，可能增加诊断难度，也为精准化治疗带来挑战[3]。将具有内在联系的症状整合为症状维度（symptom dimensions），不仅能全面、准确、清晰地反映患者整体特征，更有助于提高抑郁症的诊断及治疗效应[3,4]。此外，进一步探索症状维度与生物学改变的关联，有望为抑郁症诊断方式的优化及治疗手段的研发提供新的思路。
我们将从抑郁症症状维度的划分、症状维度与诊断效应、症状维度与治疗效应3个角度，对目前抑郁症症状维度研究进行综述。
一、抑郁症症状维度划分
抑郁症状具有多维度结构，除典型的情感症状外，还涉及认知症状、焦虑症状、人际症状、躯体症状、精神运动性改变等。相较于独立症状，症状维度在抑郁症症状学描述上更具代表性，可能将更好地反映患者实际特点[4]。
目前抑郁症状维度分类模型众多，其中焦虑抑郁症状三联模型（the triparitite model）将抑郁及焦虑症状分为负性情感症状（包括绝望感、自罪自责等症状）、兴趣缺乏症状（包括愉悦感丧失、精力缺乏等）及躯体性焦虑症状3个维度；贝克抑郁量表（Beck Depression Inventory,BDI）则将症状整合为消极态度及自杀、躯体症状、操作困难3个维度；HAMD17将抑郁症状划分为7个症状维度，即焦虑/躯体化、体重改变、认知障碍、昼夜变化、阻滞、睡眠障碍及绝望感；抑郁自评量表（Self-Rating Depression Scale,SDS）则包括精神病性情感症状、躯体性障碍、精神运动性障碍及心理障碍4个症状维度[5,6,7,8]。可见，现有维度划分在一定程度上缺乏一致性，部分分类可能取决于学术共识，而非基于数据的（data-driven）研究，存在一定局限[3,4]。因此通过基于数据的统计方式，对抑郁症状维度进行更科学的划分是目前学界的热点之一。
1项研究以BDI、HAMD17及精神运动性改变核心评估量表（Core Assessment of Psychomotor Change,CORE) 3个抑郁量表，共56条症状评估399例抑郁症患者，通过因子分析进行症状维度划分，结果显示抑郁症状可整合为6个维度，分别为认知功能障碍、睡眠障碍、食欲/体重改变、精神运动性改变、性欲减退和激惹性增高[4]。
另一项针对6 008例中国汉族女性抑郁症患者的研究从3个层面对症状进行维度划分。研究者首先使用DSM-Ⅳ抑郁症A组9条诊断条目进行因子分析，得到自罪/自杀意念、一般抑郁症状2个症状维度；其次在9条症状基础上将体重或食欲改变、睡眠改变及精神运动性改变细分为14条症状，由此得到食欲/体重改变、一般抑郁症状及睡眠障碍3个症状维度；最后在14条症状基础上细分无价值感/自罪、注意力障碍及自杀意念，并加入DSM-Ⅳ伴忧郁特征、伴焦虑特征及贝克认知三联征共27条症状进行分析，结果显示抑郁症状可划分为5个维度，分别为自主神经症状、认知症状（自杀观念/绝望感）、食欲/体重改变、迟滞和激惹性增高[9]。
可见，单个量表或诊断标准条目可能不足以覆盖完整症状群，纳入更广泛的症状，尤其是现行诊断标准以外的症状维度，可能有利于提高维度划分的科学性及稳定性。Vittengl等[10]提出，人际症状不属于现行诊断标准，却是抑郁症最重要症状维度之一。人际症状包括人际交往敏感性升高、社交退缩、社交活动减少及社交过程改变等，突出的人际症状可能提高自伤/自杀风险，且与抑郁症的复发相关，严重损害患者社会功能，导致疾病慢性化；此外，多系统躯体不适、易激惹等现行诊断体系外的症状条目，也可能对完善症状维度结构、描述患者整体特征、指导临床工作、开展针对性干预措施具有重要价值[4,9]。
二、抑郁症症状维度与诊断效应
现行抑郁症的诊断体系，如ICD-10与DSM-5，主要基于症状描述与现象归纳，缺乏客观的生物学指标辅助诊断，可能导致诊断的稳定性及一致性欠佳[11,12]，而以症状维度为切入点，通过对生物学指标的探索，制定以病理机制为基础的诊断模式，或将有助于提高诊断的准确性及客观性。
抑郁症是遗传度较高的精神疾病，Van Veen等[13]使用焦虑抑郁三联模型将抑郁症状划分为3个维度，并将症状维度与基因组关联，发现1条与内质网腔分子表达有关的通路与负性情感症状维度相关，7条通路与兴趣缺乏症状维度相关，其基因主要涉及神经发育、神经退行性改变及细胞骨架，与躯体性焦虑症状维度相关的基因组与神经发育、形态学及基因重组相关。另一项研究纳入475对具有同胞关系的抑郁患者，使用因子分析将26个抑郁症状整合为4个症状维度，分别为：（1）情感症状与精神运动性迟滞；（2）焦虑症状；（3）精神运动性激越、自罪与自杀意念；（4）食欲增加及嗜睡。研究者将这4个症状维度与家系关联后发现，第（1）、（2）、（3）个症状维度具有高度家系同质性，提示这3个症状维度可能与抑郁症遗传基因相关[14]。1项针对842对青少年的双生子研究，同样探讨了抑郁症症状维度背后的遗传因素，研究将青少年抑郁症症状整合为5个维度，分别为情绪烦躁、躯体症状、认知症状、学习与外倾问题以及兴趣缺乏，结果显示情绪烦躁、躯体症状与认知功能障碍3个症状维度具有中度遗传度，而学习与外倾问题以及兴趣缺乏则与环境因素关系更显著[15]。
影像学及电生理研究也有助于揭示症状维度与背后的病理学改变。1项研究使用近红外光谱成像技术，探讨伴焦虑症状的抑郁症患者前额叶功能激活的特点，发现抑郁症患者前额叶功能激活降低，其中焦虑症状维度可能与右外侧前额叶激活相关，而抑郁症状则与外侧前额叶及中间背侧前额叶激活相关[16]；另一项研究使用HAMD17因子分对症状维度进行划分，探索临床特征与错误相关负电位（error related negativity，ERN）指标变化的关系，发现焦虑症状及迟滞症状均可影响错误相关负电位指标[17]；有研究者以HAMD17因子分对女性抑郁症患者进行症状维度评估，将症状维度与脑区自发性活动特征关联，发现认知症状维度的严重程度与小脑前叶低频振幅值负相关[18]。神经环路研究提示，以内侧前额叶皮质及杏仁核为中心的内隐情绪调节环路，可能影响焦虑症状维度，而以内侧前额叶皮质及腹侧纹状体/伏隔核为中心的奖赏神经环路，则与精神运动性迟滞、快感缺失等低动力症状相关[19]；此外，抑郁症患者的扣带回、前额叶、顶叶、颞叶及小脑存在功能异常，可能对认知-情感症状维度的功能网络产生影响[20]。
神经免疫研究发现，炎症因子水平可能与抑郁症的躯体症状存在较高关联。1项大样本研究提示，抑郁症患者C反应蛋白（C-reaction protein，CRP)、白介素6（interleukin 6，IL-6）及肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha，TNFα）升高，炎症因子水平的变化与躯体症状维度关联紧密，而与认知症状关系较弱[21]；另一项研究也提示，抑郁症患者的可溶性白介素2受体（soluble IL-2 receptor，sIL-2R）水平与躯体症状严重程度相关，而可能与认知-情感症状无直接关联[22]；此外在女性抑郁症患者中，过去2年存在躯体症状可预测抑郁发作时TNFα水平的改变[23]。
神经生物学研究提示，抑郁症的症状维度与特定脑区的神经递质改变相关。低动力症状包括疲劳、精力不济、快感缺乏、精神运动性迟滞等[24]，研究发现，疲劳感、快感缺乏由前额叶皮质、尾状核和下丘脑去甲肾上腺素能和多巴胺能纤维调节，纹状体/伏隔核多巴胺水平可能与快感缺乏、精神运动迟滞及疲劳感相关，而情绪症状则与杏仁核和腹正中前额叶皮质的5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素能纤维相关[25,26,27]。
抑郁症的亚型诊断也是目前学界的热点，通过症状维度研究，进一步提高抑郁症亚型诊断的科学性及准确性，可能是未来的探索方向之一。
DSM-5诊断标准在DSM-Ⅳ基础上，将抑郁症的分类扩增至8种，并要求对伴随症状进行标注（specifiers），如伴焦虑痛苦特征、伴非典型特征、伴忧郁特征、伴精神病性特征等。而现行亚型诊断标准并非基于客观的生物学指标，所纳入的症状条目在一定程度上存在争议[12]。如忧郁亚型诊断条目涵盖了兴趣/动力缺乏、躯体症状、精神运动性改变、认知症状等多个维度，其诊断条目与抑郁症A组诊断标准存在多处重叠，使忧郁型与非忧郁型患者缺乏特征性差异[28]。
目前，一些研究将抑郁亚型与病理机制建立联系，以进行更科学的亚型诊断。有研究显示，忧郁型抑郁与较高的皮质醇水平相关，在下丘脑-垂体-肾上腺轴功能损害方面较非典型抑郁更显著[28]；Tsujii等[29]则探究了抑郁亚型与脑局部血流间的关系，发现在执行词语流畅性测验时，忧郁型患者右侧颞叶氧化血红蛋白变化显著小于非忧郁型患者；近期1项研究则使用静息态脑功能连接作为生物学指标，定义了基于影像学的全新抑郁亚型分类[12]。以上研究提示，以生物学指标进行亚型诊断，是一项重要探索，也可为症状维度的研究提供借鉴。
综上，症状维度研究有助于优化现有诊断标准及诊断工具，建立以生物学指标为基础的诊断体系，并有望为抑郁症的亚型诊断提供科学依据，对提高抑郁症诊断效应具有重要价值。
三、抑郁症症状维度与治疗效应
抑郁症症状维度对抗抑郁治疗效果具有一定预测价值。Uher等[3]将抑郁症状分为9个维度，对881例抑郁症患者进行评估，比较了症状维度与抗抑郁治疗结局的关联性。结果显示，基线兴趣-动力症状维度（包括兴趣缺乏、活动减少、犹豫不决、愉悦感缺失）得分较高的患者，其抗抑郁药治疗结局可能更差；Uher等进一步以相同9类症状维度对抑郁症序贯治疗研究（sequenced treatment alternatives to relieve depression，STAR*D）的3 637例患者进行研究，发现该结果具有可复制性。
另一项研究比较了症状维度与药物或心理治疗结局的相关性。研究利用焦虑抑郁症状三联模型将抑郁症状分为3个维度，将患者随机分为2组，进行CBT或药物治疗。研究显示，与CBT相比，帕罗西汀在治疗初期即可显著改善负性情感症状，且药物治疗对负性情感症状与躯体性焦虑症状的改善作用均快于CBT，而药物治疗及CBT对兴趣缺乏症状维度治疗效果相当，且改善作用相对缓慢[30]。另一项研究纳入992例抑郁、焦虑障碍患者，同样以焦虑抑郁三联模型对患者进行症状维度评分，并在2年随访期间对患者进行治疗结局评估；研究显示，基线负性情感症状评分较高与随访期间抑郁、焦虑共病发生率提高及不良预后相关[31]。
症状维度的病理机制是患者疗效差异的基础。有研究者提出，与抑郁症情绪症状相关的神经环路具有一定特异性，而低动力症状则可能由多个神经环路介导，一定程度上可解释抗抑郁药对情绪低落的改善作用优于低动力症状的原因[27]。由此可见，以生物学指标划分抑郁症症状维度，或将有助于进行更准确的疗效预测。
以上研究提示，症状维度可能对抑郁症治疗结局具有预测作用。个体化精准治疗是目前抑郁症诊治的重点及未来的发展方向[32]，通过对患者进行症状维度评估，据此选择适合的治疗方案及个体化干预，可能对改善患者预后具有重要价值。根据美国精神病学会指南，医生应帮助患者达到无症状痊愈，对现有抗抑郁药治疗提出挑战：抗抑郁治疗后残留症状问题较为显著[33]，而残留症状往往以症状群的形式存在，焦虑症状、躯体症状及低动力症状等都是常见的残留症状群[34,35]，影响患者的生活质量及社会功能[35,36]。对残留症状维度进行研究,将有助于优化药物治疗方案，也有望为针对性的新药研发提供新思路，可能是未来抑郁症诊疗的重要方向。
四、总结与展望
综上所述，症状维度作为抑郁症症状学研究的重要组成部分，有助于更全面、深入地理解抑郁症的异质性，对提高抑郁症的诊治效应具有重要价值。
首先，从诊断方面而言，通过研究症状维度及其背后的病理机制，有望为基于生物学指标的诊断模式奠定基础，为现有诊断标准及诊断工具的优化提供循证依据。
其次，从治疗角度而言，症状维度可作为桥梁，将病理改变与治疗效应相关联，这一特性可能为抗抑郁药物基因组学研究提供参考，为精准化治疗方案的制定提供思路，也有望为抗抑郁药物的研发开辟新方向。
进一步开展具有代表性及推广性的研究，以症状维度为切入点，将抑郁症临床特征、诊疗预后及病理机制三者结合成有机的整体，以提高抑郁症的诊治效应，对于推动精神卫生事业的发展可能具有重要意义。
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参考文献（略）