【述评】未雨绸缪：美国阿片类药物危机给我国带来的启示
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文章来源：中华精神科杂志, 2018,51(5) : 287-292
作者：郝伟 赵敏
阿片类药物（opioids）是一类作用于阿片受体的化学物质，可以是天然的，如吗啡、可待因，也可以是半合成或者人工合成的，如海洛因、氢可酮、羟考酮、美沙酮、芬太尼及类似物等。虽然这类物质具有成瘾性，但在医疗中不可或缺[1]。阿片类药物使用的理想状态是找到一个平衡点，保证此类物质仅限于医疗与科研中使用，而不被滥用。但这种平衡常常被打破，一端是该用时却不能获得使用，而另一端是被大量滥用。目前美国的阿片类药物危机是后一种情况。
面对美国阿片类药物滥用造成的种种问题，2017年3月，美国总统特朗普签署行政令，成立打击药物成瘾与阿片类药物危机总统委员会，负责调研如何应对药物滥用、成瘾问题以及阿片类药物危机所带来的危害。7月，国会要求总统宣布国家公共卫生紧急状态（national public health emergency），以应对阿片类药物危机。特朗普于2017年8月26日在白宫发表讲话，强调美国阿片类药物滥用严重，可导致每天上百人死亡，作为美国人，我们不能允许此事继续发生，并宣布全国进入公共卫生紧急状态[2,3]。
一、美国阿片类药物危机的现状
在美国，阿片类药物于20世纪90年代末开始大规模进入市场，处方量呈日益上升趋势（图1），2011—2015年，俄亥俄州使用的处方阿片类药物达38亿片，2016年，该州230万人使用处方止痛药，占总人口的1/5[4,5]。以羟考酮缓释剂（商品名OxyContin）为例，此药物为美国Purdue Pharma生产，1995年被FDA批准上市，上市后5年间，销售额从1996年的4千4百万美元，增加到2001年的30亿美元，处方量从31.6万增加到1千4百万。据估计，1999—2014年，1/5的非癌症患者被开具了阿片类处方药物，阿片类处方药物增加了将近4倍，大部分是由保险公司支付[5]。根据美国药物与健康全国调查（National Survey on Drug Use and Health）估计，2016年美国有9 180万非住院患者（34.3%）使用过阿片类药物，有1 150万人（4.3%）滥用此类药物，有160万人（0.7%）可被诊断为阿片类物质使用障碍。在使用阿片类处方药物的人群中，12.2%为滥用（misuse)，在滥用人群中，15.1%可以诊断为阿片类使用障碍[6]。因滥用这类处方药物而死亡的人数逐年攀升[7,8]。
图1 美国1991—2013年阿片类药物处方情况
根据美国疾病控制和预防中心的数据，2014年美国共有47 055例药物使用过量导致的死亡，其中61%涉及阿片类药物，1999—2014年因阿片类药物过量致死的人数增加了3倍[8]。2015年阿片类药物过量致死人数超过3.3万，而2016年增加到5.9万以上。美国阿片类药物过量致死的人数已超过枪击和交通事故致死人数的总和。药物使用过量致死人数快速增加与毒性更强、利润更高的海洛因、芬太尼以及类似产品流入街头黑市密切相关，如海洛因使用过量致死人数增加了20.6%，芬太尼过量致死人数增加了72.2%[5,8]。
滥用阿片类药物给美国政府造成沉重经济负担。美国每年因阿片类处方药物滥用造成的经济损失约785亿美元，费用涉及医疗保险开销、成瘾治疗、刑事司法调查等。美国疾病控制和预防中心的数据还显示，美国目前有200万阿片类药物依赖者，2016年约有130万患者接受住院治疗。由于成瘾者无法照料孩子，每年有300万儿童不得不由亲属监护[4]。
二、阿片类药物危机的根源
回顾历史，19世纪中晚期，美国就发生过阿片类药物危机，主要原因为大量使用阿片类药物（鸦片酊、樟脑酊、吗啡、可待因、海洛因等）治疗国内战争的受伤者或者其他疾病，还有不少鸦片吸食滥用者。但此次危机最终被医师、药剂师、医学教育以及相关立法化解[9]。
时过境迁，人们渐渐忘记了对阿片类药物的恐惧，医学界更是放松了对阿片类药物成瘾的警惕，加上大规模生产，出现了纯度、强度很高，且可以口服的阿片类药物（如羟考酮、氢可酮）。黑市上，纯度高且廉价的海洛因、极高强度芬太尼类药物的出现，是导致阿片类药物危机压死骆驼的最后一根稻草。由于限制处方阿片类药物，成瘾者逐渐转向使用黑市海洛因、芬太尼类药物，酿成了美国的第2次阿片类药物危机[9]。
2017年11月，打击药物成瘾与阿片类药物危机总统委员会发布报告，认为以下因素对目前阿片类药物危机起到了推波助澜作用[9]。
1．不负责任的文献引用：
1980年，新英格兰医学杂志（N Engl J Med）发表一封题为"成瘾在使用阿片类药物治疗的患者中罕见（Addiction rare in patients treated with narcotics)"的读者来信，信中描述作者所在医院有39 946例连续住院患者，其中11 882例接受过至少1次阿片类药物治疗，只有4例既往无成瘾史的患者出现成瘾问题，仅有1例患者问题比较严重[10]。这封只有一段5句话的读者来信被引用600余次（Google 1 050次）[11]。读者来信中未提及每次阿片类药物剂量、使用次数、使用持续时间、是否在出院后继续使用、有无长期随访等信息，更没有说明用什么标准诊断成瘾。后来，生产羟考酮缓释剂（商品名OxyContin）的厂家Purdue Pharma引用此信称，使用医源性阿片类药物的成瘾者十分罕见。1990年科学美国人（Sci Am）称，作者做了"大量的研究（extensive study）"，另一新闻机构称之为"划时代的报告（a landmark report）"[11]，时代周刊（Time）发表的题为"Less Pain，More Gain"一文称作者的"划时代的研究（landmark study）"告诉民众，阿片类药物治疗会导致成瘾"没有多少根据（basically unwarranted）"[12]。面对上述局面，新英格兰医学杂志编辑部在其网站上特别提醒读者：因为公共卫生的原因，作者Porter与Jick的来信被大量与不加鉴别地（heavily and uncritically）引用，来作为阿片类药物治疗不会引发成瘾的证据[11]。读者来信的作者Jick告诉新闻机构，"对我来说，这是我最没有分量的研究，我为药厂拿此信说事感到窘迫"[11]。而1986年，Portenoy和Foley[13]发表在疼痛杂志（Pain）的1项仅包含38例患者的回顾性研究认为，阿片类药物维持治疗安全、有效，对于无成瘾史的难治非癌症疼痛患者而言，是外科治疗或无药可治的人道替代方案。此文也被广泛引用（793次）[11]。
2．疼痛患者过分倡导：
慢性疼痛患者为了争取他们所谓的治疗权利，提出"消除疼痛是患者的基本人权"，呼吁把阿片类药物用于治疗慢性疼痛。疼痛科医生也起到了重要的作用，称阿片类药物治疗较少产生成瘾，并呼吁在临床中要加强对疼痛的认识，使患者参与治疗，保证其满意[14,15]。
3．阿片类生产厂家误导：
Purdue Pharma资助了2 000场有关阿片类药物治疗疼痛的医学教育会议，称阿片类药物的成瘾风险很低，并对阿片类药物成瘾风险的相关告诫进行选择性忽视[16]。Bloomquist认为，羟考酮仍然具有与吗啡一样的成瘾性，在开具处方时应该充分注意[17]。加州危险药物医学委员会（California Medical Association Committee on Dangerous Drugs）与州参议员鉴于加州药物成瘾者急剧增加，建议将含有羟考酮药物重新列入需要三联单处方的药物中，但在立法中未能通过。虽然厂家在药物标签上做出警告，羟考酮缓释剂型要吞服，不可压碎，但这样的警告反而告诉成瘾者可以将此药物压碎，通过鼻吸与注射的方式使用更为过瘾[18]。
据美国有线电视新闻网（CNN）报告，Purdue Pharma在广告中宣称羟考酮缓释剂比其他阿片类药物安全，较少引起成瘾。2017年5月，美国联邦政府起诉Purdue Pharma，称此广告系误导，Purdue Pharma以及3名高管有罪，Purdue Pharma被罚款6亿美元，3名高管也被罚款3 345万美元[19]。
4．专业协会不当作为：
1995年，美国疼痛协会（American Pain Society）建议将疼痛重要性上升为生命体征之一，广泛宣传疼痛是继体温、脉搏、呼吸、血压四大生命体征之后的第五生命体征（fifth vital sign），以增加专业人员对疼痛的关注，以提高各界对疼痛治疗的重视程度[20]。美国退伍军人管理局（Veteran's Administration）以及健康保健组织联合认证委员会（Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations）联合推广疼痛是第五生命体征、疼痛患者有权得到治疗等理念，并在2000年建立疼痛的评估标准、治疗规范等，要求筛查所有患者的疼痛，特别强调需要关注尚未被评估和治疗的疼痛[9, 21,22]。联合认证委员会在阿片类药物生产厂家的资助与协助下，开发了继续教育资料，举办了2 000多场有关疼痛的教育活动。这些活动广泛宣传医源性阿片类药物成瘾十分罕见、长效阿片制剂成瘾性低等理念，颠覆了传统中仅在急性疼痛、术后、临终关怀、操作过程产生的疼痛（procedural pain）中使用阿片类药物的观念，阿片类处方药物的范围超出了传统边界，使得阿片类药物供应大量增加，加剧了误用、流失、成瘾以及过量死亡风险。管理部门、保险公司也联合起来给医生施压，以求在处理疼痛方面增加患者的满意度[22]。
一些州将阿片类药物危机归咎于医药企业的误导。2017年5月，俄亥俄州总检察长起诉5家药企，指控他们误导医生相信阿片类药物不会成瘾。2015年5月，美国Drug Enforcement Administration宣布逮捕280人，其中有22名医生和药师[23]。2017年7月，司法部破获了美国史上最严重的医保诈骗案，共有医生、护士、药剂师等412人卷入其中，涉案金额高达13亿美元，其中有120人涉嫌滥开阿片类处方药物。调查人员发现，一些成瘾者聚集在诊所里，等着医生给他们开出大量阿片类止痛片[4]。
5．FDA失察：
FDA是美国唯一负责管理药物、生物制品、医疗器械的联邦机构。2001年以前，FDA接受药企的医源性成瘾罕见、缓释剂型的羟考酮能减少滥用的说法。在临床试验中，FDA未要求药厂有足够的观察时间，对药品上市后也未进行严格监督与监测。即使在过量死亡报告增加后，FDA明知上述宣称无证据，仍未采取有效措施。直到2012年，FDA才使用强烈措辞，要求监督阿片类药物治疗疼痛过程中所产生的各种问题[16]。
6．医学教育、患者教育缺位：
显然，直至今日，疼痛处理、处方阿片类药物、诊断与处理成瘾方面的教育缺位仍未得到改善。对成瘾的评估、处理、治疗转诊因没有资金支持，往往被束之高阁[24,25]。患者与家属未能被充分告知所用处方药物是阿片类药物，以及这些药物的成瘾性、过量中毒、流失问题的危险，也未能告知其如何增减剂量，以及这些药物与酒精、苯二氮类药物共同使用的危险性[26]。在多数情况下，医师会拒绝慢性疼痛患者开具阿片类处方药物的要求。但是公众的力量十分强大，他们要求保险支付把医师服务与患者满意度评分挂钩，从而给医师施加压力，以获得阿片类处方药物。例如，在急诊科医师调查发现，71%的被调查者在压力下不得不开具阿片类处方药物，以避免行政管理的批评。把患者满意度与保险公司支付挂钩从客观上助长了阿片类药物处方行为[26,27]。
7．未能预见可能出现的问题：
当获取阿片类处方药物受到限制，患者在得不到阿片类处方药物的情况下，医生却不能告知患者后续的处理，如减药、处理依赖等，这使得阿片类处方药物使用者走向更为便宜、成瘾性更强的黑市海洛因、芬太尼等阿片类药物。阿片类处方药物使用过量的致死人数变少了，但黑市海洛因、芬太尼类使用过量的致死人数却大量增加[27]。
此外，面对阿片类药物滥用与过量中毒死亡，相应的预防、治疗服务不足以满足需求也是需要反思的问题。即使在美国，38%的城市以及10%的大都市没有药物使用障碍治疗设施[9]。
三、对我国的启示与未来防范措施
研究表明，各种精神活性物质均具有成瘾潜力以及危害性，其中以海洛因为代表的阿片类药物最为强烈[1]。我国历史上曾经历过阿片类药物严重滥用问题，至今记忆犹新。美国阿片类药物滥用危机也给我们敲醒警钟，在医疗性使用，特别是治疗慢性非癌性疼痛的过程中，要特别注意阿片类药物可能带来的滥用、成瘾以及流失等问题。应在科学证据的基础上，通过多种综合性措施预防发生类似美国的阿片类药物滥用危机。相关建议如下：
1．完善相关法规，加强协调管理：
麻醉品、精神药物不是普通商品，需要根据国际、国内有关法律与管理规定进行严格管制。我们不赞同人权保护者宣称的观点：成年人消费选择应当不受制约，且生产、销售者能够自律。我们也不赞成像美国那样强调"言论自由"而允许对成瘾药物的广告。国际麻醉品管制局认为对于麻醉品、精神药物广告应为例外。这是为了保护消费者避免因自身相关知识不足和抉择失误（吸毒会对抉择产生影响）而受到伤害，以最大程度地预防疾病和死亡，避免在麻醉品、精神药物影响下伤害社会与他人[28]。（1）规范药企相关商业推广活动，加强上市后的药物监测。药企资助学术会议无可厚非，对于相互交流、提高我国医疗水平不可或缺。在药企的商业推广活动中，应严格执行相关法律与管理规范，如不准超适应证推广、夸大药物疗效等。虽然美国在这方面监管严格，但还是出现了阿片类药物危机。美国曾向Merck公司罚款9.50亿美元，因其非法促销罗非考昔（rocecoxib）用于风湿性关节炎；向Lilly公司罚款14.15亿美元，因其促销奥氮平用于老年与儿童[29,30]；向Purdue Pharma罚款6亿美元，也是因为其非法推销羟考酮缓释剂[19]。由于药物临床试验有着严格的入组、排除标准，观察时间相对较短，这些新药以及药物的新剂型在进入市场后，需要严格监测，以便发现更多相关的不良事件，保障临床使用安全。（2）规范处方行为。慢性疼痛与癌性疼痛治疗理念、方法有着本质不同，二者不能混为一谈。应当对医生开具阿片类处方药物的行为进行系统培训，包括与患者的沟通技巧与内容、早期识别成瘾等，重要的是防止流失。虽然我国在这方面有严格的规定，但为了给予患者方便，违反规定的情况仍时有发生。作者建议在国家卫生健康委员会协调下，由多学科专家共同参与我国慢性疼痛评估与处理相关规范与指南的更新工作，通过综合的方法处理慢性疼痛问题。规范成瘾药物处方、配送、转运、贮存等相关工作，加强医源性成瘾的监测。（3）建立政府相关部门协调机制。慢性疼痛治疗、阿片类成瘾相关问题的预防、评估、诊断、转诊、治疗以及疼痛相关问题的医学教育、阿片类处方管理等工作是一个系统工程，涉及到政府医政医管部门、药物管理部门、医院、医学相关学科等，建立政府协调机构意义在于平衡疼痛患者的治疗需求与防止阿片类药物成瘾、阿片类药物流失的需求。从国家安全的角度来看，高效价的阿片类物质（如卡芬太尼效价是吗啡10 000倍）完全可以作为生物武器，流失的后果更为严重，这是另一层次的问题，更需要政府协调[31]。
2．采用综合、平衡的策略应对成瘾相关问题：
我们一方面应认识到阿片类药物对人类健康福祉、疾病治疗不可或缺，另一方面要关注其医源性成瘾以及相关危害。国际麻醉品管制局推荐采用全面、综合和平衡性做法的原则，这是应对成瘾相关问题的战略性措施。3项国际药物管制公约的最终目标是保护公众和个人的健康和福祉。在规定麻醉药品和精神药物的使用仅限于医疗和科研用途的同时，公约要求各国政府采取所有切实的措施防止药物滥用，并对滥用、依赖者进行早期诊断、治疗、教育、善后护理、康复，并使其重新融入社会[28]。
需要特别强调的是，不能因为阿片类药物的成瘾问题就限制阿片类药物的医疗性使用，特别是对于癌症的姑息治疗。作为人口大国，我国阿片类药物的使用量远远低于世界平均水平。据研究，我国癌症患者人均吗啡使用当量为314 mg，仅能满足需求的16%，而发达国家人均使用量远高于我国，如加拿大为68 194 mg (需求的3 090%)，美国为55 704 mg (需求的3 150%)，澳大利亚为40 636 mg(需求的1 890%)，西欧国家为18 316 mg (需求的8 702%)[32]。因此，我们特别有理由强调，不能因为美国的阿片类药物危机而限制我国的阿片类物质的使用，特别是对癌痛患者的使用。
3．科学认识慢性疼痛，反思倡导疼痛为第五生命体征的观念：
阿片类药物临床上主要用于疼痛的处理，疼痛的定义困难，其分类仍有争议。慢性疼痛一般指疼痛时间持续3个月以上，疼痛频率每周至少1次,伴随不愉快的感觉和情绪上的体验,可能伴随有现存的或潜在的组织伤害[33]。有一类无明显组织损害，并受心理因素影响较大的慢性疼痛，在临床上较难处理。
慢性疼痛患者人数巨大，严重影响患者生活质量与社会功能。慢性疼痛治疗结局的好坏，取决于对慢性疼痛发病机制的科学理解和治疗。慢性疼痛成因、治疗、预后复杂，应采取药物、心理社会综合干预，药物只是治疗中的一个环节。迄今为止，1982年WHO制定的三阶梯治疗方案仍在沿用，此方案可能更多地强调针对于疼痛程度的缓解，而忽略了以疼痛机制为导向，或者以患者生活、工作等能力恢复期望值为目标的个体化治疗。为了达到优化药物治疗的效果，更多的研究集中在慢性疼痛治疗理念的转变[33]。强调社会心理干预，开发与引进成瘾作用弱、滥用潜力小的药物势在必行。而将疼痛列为第五生命体征，提出"消除疼痛是患者的基本人权"，主动询问、筛查疼痛，虽然有助于专业人员识别与处理的意识，但客观上为阿片类药物生产厂家推销药物提供了"理论依据"。作者认为，对于慢性疼痛患者，特别是对于含有心理因素的相关慢性疼痛的治疗来说，应用这些理念应该慎重。
4．对成瘾患者提供科学综合的治疗：
成瘾治疗，特别是医源性成瘾治疗的队伍建设非常薄弱，患者往往"投医无门"。另外，在我国成瘾治疗常被扭曲成为"戒毒"治疗，以强制隔离戒毒为主。这种歧视与偏见，使医源性成瘾者望而生畏，阻碍了患者的求医行为，应该把药物成瘾作为慢性疾病进行科学治疗。美国的经验告诉我们，只有及时转诊与恰当的治疗，阿片类处方药物成瘾的患者才不会走向黑市，购买海洛因、芬太尼及衍生物，产生更大的危害。
从医学角度来看，医源性成瘾与非法物质成瘾的性质很类似，尽管它们在法律上的意义不相同。实际上，很多非法物质成瘾是从医源性成瘾物质使用过渡而来。如何处理两类成瘾问题，提供良好的社会、心理与医疗服务，是减少阿片类药物成瘾危害的重要措施。
5．加强对专业人员培训及公众健康教育：
应该将疼痛相关问题作为一个整体，对医学生、专业工作者进行全面、系统的相关教育培训。主要内容包括：疼痛性质、识别、评估、治疗；阿片类药物药理作用、成瘾潜力、过量中毒抢救；疼痛患者的评估、医患关系、易感性、医源性成瘾的早期识别、转诊等。这涉及到疼痛学科、精神科、成瘾医学、药理学等范畴，加强学科融合与协调应为将来的努力方向。
作为一级预防，对公众的健康教育非常重要，目的是增加公众对药物成瘾的认识，公众应了解所有成瘾性物质性质、使用相关因素、危害等相关知识，同时要强调提供科学的证据，特别是阿片类药物成瘾风险的相关证据，以改变公众对成瘾物质的态度与行为。对成瘾易感人群，如青少年、老年、精神障碍患者应实施针对性教育，以预防成瘾的发生。
6．开展相关研究，为制定我国公共卫生政策提供科学依据：
有关阿片类药物成瘾机制与治疗，国际上已有大量研究，但有关阿片类处方药物滥用的研究缺乏，应加强开展包括对成瘾者的临床特征与流行病学调查、阿片类药物处方的最佳适应证、成瘾的风险因素、预防与治疗等方面的系统研究，加强对阿片类药物依赖创新治疗方法研究，如rTMS、DBS、针灸等物理治疗等。此外，还要重视对如何平衡阿片类药物医学使用与预防成瘾的相关管理与政策方面的研究，为制定临床诊疗指南及相关公共卫生政策提供循证基础，探索平衡、综合的策略预防我国阿片类药物成瘾相关问题。
四、小结
我国对阿片类药物滥用有切肤之痛，随着人民生活水平的提高，治疗观念的改变，公众对阿片类药物使用的看法有了很大改观。但因为阿片类药物存在成瘾风险，应吸取美国教训，预防大规模的阿片类药物滥用，同时也给毒品合法化倡导者敲响了警钟，必须做到未雨绸缪、防范于未然。期望通过建立与完善阿片类药物滥用防治工作模式，以应对我国阿片类药物成瘾问题。
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参考文献（略）