【综述】强迫症患者工作记忆的脑功能影像学研究进展
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文章来源：中华精神科杂志, 2018,51(5) : 335-337
作者：卢倩怡 贾艳滨 钟舒明
强迫症是一种以强迫思维和强迫行为为主要表现的精神障碍，伴有明显的焦虑情绪[1]。强迫症的全球终生患病率为2.3%，年患病率为1.2%[2]，我国的年患病率为3.17‰[3]。目前，工作记忆（working memory）损伤被认为是强迫症患者认知功能障碍的核心症状。基于脑功能定位研究，工作记忆任务激活的脑区主要为额叶、顶叶、背侧前扣带回皮质（dorsal anterior-cingulate cortex, dACC）以及丘脑[4]。目前研究显示强迫症患者在执行指定任务时额叶[5]、顶叶[6]、扣带回[7]、尾状核[8]、丘脑[9]和楔前叶[10]等脑区出现异常激活。健康被试者执行工作记忆任务时激活的脑区与强迫症患者受损脑区存在多处重叠，因此强迫症患者工作记忆有可能受其疾病影响，且与额叶、扣带回皮质等脑区密切相关。因此，我们就近年来强迫症患者工作记忆的脑功能影像学研究结果进行系统回顾，对其研究现状及进展情况进行综述，为强迫症工作记忆机制的深入研究提供参考依据。
一、工作记忆概述
工作记忆是指在执行任务和活动的同时，对信息进行存储和加工的心理过程，是一个容量有限的暂时记忆系统[11]。工作记忆在抽象思维、推理和学习等高级认知功能中起着关键作用，包括语音环路（phonological loop）、视空间模板（visual-spatial sketchpad）、中央执行系统（central executive system）及情景缓冲区（episodic buffer）4个组成部分。随着研究的不断深入，关于强迫症患者工作记忆的研究结果基本趋于一致，认为强迫症患者工作记忆受损，且患者在工作记忆任务中的表现与工作记忆任务难度[12]以及性别[13]、病程、症状维度[14]等相关。另有研究显示强迫症患者及其健康直系亲属在执行工作记忆任务时均表现出部分脑区的异常激活，提示工作记忆的缺陷可能是强迫症的内表型特征[15]。
二、强迫症患者工作记忆的脑功能影像学研究
脑功能影像学广义是指利用神经影像学技术测量大脑功能的学科，常用于了解脑区活动与具体任务刺激、认知、行为和神经活动过程之间的关系[16]。近年来临床工作中常用于工作记忆研究的脑功能影像学技术包括脑磁图、PET、fMRI、磁共振波谱等。
1．强迫症患者言语工作记忆（verbal working memory）及脑功能影像学研究：
语音环路用于处理语音信息，与之对应的记忆信息称为言语工作记忆。目前常用于测量言语工作记忆的研究方法包括数字广度测试（digital span test）、n-back任务、言语流畅性测验（verbal fluency test）等。国内1项静息态功能磁共振低频振幅研究显示，在数字广度测试和言语流畅性测验中强迫症患者的得分明显较健康对照者低，推测强迫症患者工作记忆受损，但未发现患者工作记忆得分与脑区低频振幅之间的相关关系[17]。
近年来国外的几项研究均显示，强迫症患者在工作记忆任务中的得分情况及其脑区激活程度与其所执行的任务负载量有关。Diwadkar等[18]采用fMRI研究发现青少年强迫症患者进行n-back任务时，dACC连接无论在工作记忆任务态还是静息状态对皮质、纹状体和丘脑的调节作用均明显高于健康对照者。Heinzel等[19]及de Vries等[20]研究发现在n-back任务中，与健康对照者相比强迫症患者反应时更长，正确率更低，在负载量最大（n=3）时差距显著。fMRI全脑分析结果显示，在低任务负载（n=0，n=1）时强迫症患者顶下小叶的激活程度显著高于健康对照者，但任务负载升高（n=2，n=3）时，强迫症患者左侧辅助运动区（supplementary motor area）及顶下小叶的激活程度则低于健康对照者。推测强迫症患者脑区的这种异常激活可能是其脑网络效率下降的补偿机制。de Vries等[20]还发现这种脑区激活程度的起伏同时在强迫症患者及其直系亲属执行n-back任务时出现，提示额顶叶脑区的过度激活可能为强迫症患者的内表型表现。该观点在Friedman等[21]的一项结合复杂脑网络的假设驱动研究中得到了支持。
以上研究结果提示，强迫症患者言语工作记忆存在缺陷，其在工作记忆任务中的得分与健康对照者的差异随任务难度增加而增加；且dACC连接及额顶叶区域存在补偿性的过度激活，而额顶叶区域的过度激活可能为其内表型特征。另外，目前研究主要集中采用n-back任务和fMRI作为强迫症患者言语工作记忆测查及影像学信息的采集工具，今后研究方向需联合多模态脑功能影像技术，精准定位强迫症言语工作记忆的脑区，明确工作记忆损伤的机制。
2．强迫症患者视空间工作记忆（visuo-spatial working memory）脑功能影像学研究：
视空间工作记忆是大脑储存和处理视空间信息的一种能力。视空间工作记忆常用的评估方法包括延迟样本匹配任务、复杂图形测验（rey-osterrieth complex figure test）、柯西组块任务（corsi blocks task）等。
Lambrecq等[22]基于柯西组块任务和延迟样本匹配任务的研究发现任务环境中的不确定性会影响强迫症患者在任务中的得分，但不影响健康对照者。提示环境中的不确定性倾向会干扰强迫症患者对环境信息的储存和处理，表现为一种病理性的不确定感从而增加其对行为结果的反复确认，即反复检查。Martoni等[13]评估了设置因素（任务难度和执行的组织化策略）和临床因素（性别、强迫症状的维度、病程）对于强迫症患者视空间工作记忆的影响，发现强迫症患者的视空间工作记忆损伤只出现在女性患者中，且在对称维度上症状越多的患者视空间工作记忆越差，提示强迫症患者视空间工作记忆损伤情况与性别和症状维度有关。de Vries等[20]采用由Gevins和Cutillo改编的视空间n-back工作记忆任务及fMRI进行研究，发现健康对照者额顶区域的激活程度随任务难度的增强呈线性增加，而强迫症患者及其直系亲属额顶区域的激活程度在中等任务难度（n=2）时达最高，且显著高于健康对照者，此时患者在任务中的得分与健康对照者差异无统计学意义，但当任务难度继续升高时激活程度及其工作记忆任务得分均下降且显著低于健康对照者。该结果亦支持强迫症患者额顶叶区域存在补偿性过度激活的假设，同时，强迫症患者及其健康直系亲属额顶叶区域同时出现这种过度激活，提示额顶叶脑区的过度激活是强迫症的内表型特征。
近年来关于强迫症患者视空间工作记忆的影像学研究较少，今后的研究可以考虑进一步验证这种超活化在强迫症患者症状严重程度及干预治疗后脑区的特征表现，以发现强迫症患者不确定感的脑病理机制。同时强迫症症状维度、性别等与视空间工作记忆的关系亦仍有待进一步研究。
3．强迫症患者中央执行系统及脑功能影像学研究：
中央执行系统是一个注意资源有限的控制系统，是工作记忆中最复杂、最高级的成分。其功能主要为：协调语音回路和视觉空间模板活动，注意资源的分配与控制，选择性的注意以及转换策略等。中央执行系统包括3个子功能：转换、抑制和刷新。评估中央执行系统工作记忆转换功能的常用方法是威斯康星卡片分类测验（Wisconsin card sorting test）与连线测验（trail-making test）；而中央执行系统工作记忆抑制功能的测评通常采用Stroop色词关联测试（Stroop color and word test）、停止信号测试（stop signal task）、Go/No-Go任务；评估刷新功能的试验方法包括数字（字母）活动记忆任务、n-back任务等。
强迫症患者呆板、重复的行为和思维等症状提示认知灵活性存在一定的缺陷[23]。Whitton等[24]采用连线测验-B发现患者完成任务时间更长，且正确率低于对照组，提示强迫症患者的转换功能存在一定缺陷。有研究显示儿童青少年强迫症患者的连线测验评分与右侧颞叶静息态功能磁共振低频振幅呈正相关[17]。Aydm等[25]发现强迫症患者的威斯康星卡片分类测验以及威斯康星卡片分类测验得分均显著低于健康对照者。另有研究显示，青少年强迫症患者认知灵活性程度与工作记忆负载量显著相关，当负载量增加时，强迫症患者抑制干扰刺激存在困难，而这个过程与右下额叶和颞上回的激活相关[26]。Morein-Zamir等[27]采用Go/No-Go任务评估强迫症患者的抑制和转换功能，发现强迫症患者在任务中涉及转换功能时存在广泛的额顶叶区域的激活，而抑制过程中却没有，且其尾状核与丘脑在抑制过程中呈现不同程度的激活，但其激活程度在转换过程则低于基线状态。
以上研究提示强迫症患者额顶叶等脑区存在补偿性过度激活，这种异常激活与强迫症状之间的关系值得进一步研究。其次，影响强迫症患者认知灵活性具有决定性作用的可能不是与反应相关的具体心理活动过程，而是刺激选择过程中的抑制功能缺陷。
三、问题与展望
综上，我们发现关于强迫症患者工作记忆的研究结果趋于一致，强迫症患者工作记忆能力较健康对照者差，任务负载量越大时越明显；脑功能影像学研究结果显示，工作记忆的缺陷与dACC和额顶叶的过度激活相关，这可能是为了应对强迫症患者日常生活中反复的思维和行为所引起的认知资源的过度消耗，故无论是否进行工作记忆任务，这种过度激活依然存在；强迫症工作记忆受损可能为强迫症的内表型特征；对强迫症患者认知灵活性有决定性作用的可能是刺激选择过程中对无关刺激抑制的缺乏。依据国内外强迫症工作记忆受损及其脑功能影像学研究结果，我们认为有针对性地对强迫症患者进行相应的工作记忆训练，如增强抑制能力与转换速度训练、言语工作记忆训练等，可能将有助于患者症状改善和康复。在研究中可根据强迫症患者临床特征如患者的病程长短、性别、症状的维度等不同，进行不同的试验训练设置和任务。在强迫症工作记忆的研究方法和测试方面应考虑采用多模态脑功能影像技术联合检查，以达到精准定位，互相印证的目标，并给予治疗干预比较，从多角度、多层面验证强迫症工作记忆的病理学机制。此外，dACC连接补偿性的过度激活及与其他脑区的内表型的关系，还需要在强迫症患者工作记忆任务态中结合其他相关脑环路网络连接的动态激活从而达到更深入了解。如磁源性脑影像技术（magnetoencephalography, MEG），可将脑磁图信号通过超导量子干涉仪实时记录神经细胞兴奋产生的生物电流微弱磁场与磁共振成像所得图像叠加而成，较功能磁共振具有高时间分辨率和高空间分辨率的优点，可以更好地探讨强迫症患者工作记忆的受损机制，为强迫症患者的治疗提供更多的实证支持。
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参考文献（略）