【综述】注意缺陷多动障碍共病阅读障碍的治疗方法研究进展
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文章来源： 中华精神科杂志,2019,52(1): 98-101
作者：岳鑫鑫 王天姿 姚贵忠 程嘉
摘要
注意缺陷多动障碍（ADHD）是儿童期最常见的精神疾病之一，主要表现为与年龄不相符的注意力不集中、多动、冲动行为。阅读障碍（reading disorder）定义为个体在一般智力、动机、生活环境和教育条件等方面与其他个体没有差异，也没有明显的视力、听力、神经系统障碍，但其阅读成绩明显低于相应年龄的应有水平，处于阅读困难的状态中（根据ICD-10）。ADHD共病阅读障碍患病率为20%~40%，国内目前缺少大样本的流行病学统计数据，ADHD共病阅读障碍的患儿更容易合并焦虑抑郁等疾病，共病问题不仅给患者家庭带来巨大经济压力，同时给社会带来沉重的经济负担，针对共病的治疗方法迫在眉睫，我们就目前存在的治疗方法进行综述。
注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）是儿童期最常见的精神疾病之一，主要表现为与年龄不相符的注意力不集中、多动、冲动行为。根据ICD-10阅读障碍（reading disorder，RD）定义为个体在一般智力、动机、生活环境和教育条件等方面与其他个体没有差异，也没有明显的视力、听力、神经系统障碍，但其阅读成绩明显低于相应年龄的应有水平，处于阅读困难的状态中。国外研究报道ADHD共病阅读障碍患病率较高，为20%~40%[1]。目前国内缺少大样本的流行病学统计数据，ADHD共病阅读障碍的患儿通过以药物治疗为主的方法可缓解部分ADHD症状，但对于阅读障碍的症状改善疗效仍不理想。因此，我们结合目前国内外针对共病的多种治疗方法进行综述。
一、药物治疗
1．哌甲酯：
哌甲酯作为中枢兴奋剂，目前被用于治疗6~7岁儿童和青少年及成年人ADHD、发作性睡病、难治性抑郁。其通过阻断去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取以及促进释放，提高去甲肾上腺素特别是多巴胺的活性，增强特定脑区（如背侧额前皮质）的多巴胺和去甲肾上腺素的活性，从而提高注意、专注性、执行功能和觉醒水平，增强其他脑区（如基底节）的多巴胺活性而改善多动。此外哌甲酯可以改善ADHD患儿的认知，提示这可能对于合并认知损害的共病阅读障碍的患儿有一定疗效。
Tannock等[2]对12例7~12岁共病患者进行3周随机安慰剂对照试验，结果显示共病组（15 mg的哌甲酯）颜色命名所需要的时间最短，相较于对照组，哌甲酯可选择性提高颜色命名速度。该研究结果支持哌甲酯对共病患者阅读技能相关的认知注意功能的可能影响。Shafritz等[3]对27例患儿行随机双盲安慰剂对照试验，结果显示哌甲酯对于试验组较对照组基于目标任务的反应时间和准确率无明显改善效果。Grizenko等[4]对95例6~12岁的患儿进行2周随机双盲、安慰剂对照试验，结果显示共病患者的反应率为59%，较单纯的ADHD或者阅读障碍患儿差异无统计学意义。Keulers等[5]对患有ADHD共病阅读障碍的24例6~13岁儿童进行近2年的非盲法的临床试验，结果显示相较于单纯的ADHD或者单纯的阅读障碍患儿，加用0.48 mg/kg哌甲酯9个月后，试验组正确阅读单词的数量与对照组差异有统计学意义，提示通过改善阅读条件可能对于共病患儿的阅读过程有一定帮助。Bental等[6]对患有ADHD共病阅读障碍的25例男孩进行至少1周的急性随机双盲、安慰剂对照交叉试验，结果提示相较安慰剂组单次剂量0.3~0.4 mg/kg的哌甲酯选择性地改善患儿执行功能（P=0.004），以及快速命名（P=0.043）和字/非字准确性（P=0.028/P=0.035）方面。近期Sexton等[7]通过荟萃分析认为哌甲酯可改善阅读中的认知注意力。以上研究结果提示哌甲酯在一定程度上缓解ADHD的核心症状，但上述研究局限于早期，近5年研究较少且样本量较小，对于阅读障碍症状的改善结果不一，部分研究中并未发现阳性结果。综上所述仍需要大样本的研究进一步探索哌甲酯对于共病症状的改善。
2．托莫西汀：
托莫西汀为选择性去甲肾上腺素受体再摄取抑制剂，目前主要用于治疗成人及6岁以上儿童的ADHD及难治性抑郁障碍，其通过阻断去甲肾上腺素再摄取泵，增加神经递质去甲肾上腺素。由于多巴胺是通过额叶皮质的去甲肾上腺素的再吸收达到灭活，该区域严重缺乏多巴胺转运蛋白，托莫西汀可以增加该部位的多巴胺神经递质。Arnsten等[8]认为无论是动物还是人类，去甲肾上腺素都可能影响工作记忆的组成过程。Hutchison等[9]通过荟萃分析显示部分RCT研究结果提示托莫西汀治疗ADHD共病阅读障碍是有效的，荟萃分析结果提示该药对于改善阅读障碍相关的症状，包括单词识别、理解和阅读能力具有一定的前景。
早期研究显示托莫西汀通过改善患者工作记忆进而提高阅读成绩。de Jong等[10]对20例ADHD共病阅读障碍的患者进行至少28 d的随机安慰剂交叉对照研究，结果显示共病患者的视空间工作记忆较使用安慰剂者有所改善，同时该研究提示工作记忆改善可能与托莫西汀增加了前额叶皮质中的去甲肾上腺素和多巴胺有关。Sumner等[11]对36例ADHD共病阅读障碍的患儿进行16周非盲法、非随机的多中心试点试验，结果显示患儿语音回路量表得分以及阅读解码能力较前提高，提示阿托莫西汀不仅可改善ADHD症状，同时可提高与阅读相关测试的得分，改善工作记忆。
近年来研究者将研究重点转移至执行功能的改善对于阅读的影响。Wietecha等[12]对124例ADHD共病阅读障碍患者进行阿托莫西汀1.0~1.4 mg·kg-1·d-1的16周随机双盲、安慰剂对照临床试验，结果显示在第16周共病患者的ADHD父母评分量表评分较对照组明显提高，ADHD的教师评定量表、Kiddie-Sluggish Cognitive Tempo量表、韦氏智力评分中执行功能得分明显提高，证实了阿托莫西汀治疗ADHD共病阅读障碍的有效性[11]。
Shaywitz等[13]对36例ADHD共病阅读障碍的患儿进行了为期16周的开放性阿托莫西汀的试点试验，结果显示ADHD症状改善，考夫曼教育评分中阅读模块得分提高，同时该研究还显示，阅读成绩的改善不能完全由ADHD症状减轻来解释。Shaywitz等[14]进一步对124例ADHD共病阅读障碍患儿进行了为期16周随机双盲、安慰剂对照的阿托莫西汀试验，结果显示试验组ADHD的症状较对照组明显改善，语音处理综合测验得分较对照组明显提高。但该研究结果与Wietecha等[12]研究显示阿托莫西汀可改善共病患儿工作记忆的观点相左。Shaywitz等的研究结果提示工作记忆的提高可能与阅读能力的提高无关，因此对于阿托莫西汀是否可以改善工作记忆还需要进一步研究。综上所述，目前大部分研究更加关注共病患儿的执行功能，同时认为早年研究中的工作记忆属于执行功能的重要部分，从而通过改善执行功能提高共病患儿的阅读成绩。
3．多不饱和脂肪酸（HUFA）辅助治疗：
多不饱和脂肪酸在维持身体健康、心血管、免疫方面起着重要的作用，近年来人们越来越关注其在神经发育和精神疾病方面的作用，包括二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）、花生四烯酸（arachidonic acid，AA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）在神经元膜结构和功能上有非常重要的作用，与信号转导也相关。同时AA、DHA和EPA对于正常的脑发育和脑功能有至关重要的作用。Richardson等[15]研究发现阅读障碍患者存在脂肪代谢异常，但目前对于共病患儿缺少对照试验的结果，仍需要进一步研究证实不饱和脂肪酸是否可以为阅读障碍患者提供补充治疗。Zelcer等[16]通过对既往不饱和脂肪酸的补充治疗研究的综述分析，认为不饱和脂肪酸代谢缺陷与阅读障碍等神经发育障碍之间存在联系，但其对于补充治疗的作用仍需要大规模系统化研究证实。近年来关于多不饱和脂肪酸的研究更倾向于ADHD的治疗，对于共病的治疗研究仍缺少最新的证据。
二、心理治疗
Zentall等[17]对80例患儿使用联合激励干预方法（如正确"回答问题"给予如"聪明"之类的单词进行激励）进行干预的随机对照研究，其中21例患儿为ADHD共病阅读障碍，结果显示ADHD共病阅读障碍和单纯阅读障碍采用联合激励干预可以改善患儿阅读流利性和阅读理解力。近年来Tarrasch[18]等对7例ADHD共病阅读障碍患儿进行8周的正念练习，每周2.5 h课程，每个人自己单独在家通过听MP3等设备的指导语进行45 min家庭练习，第6周进行半天的密集训练，内容包括正念身体扫描、正念静坐、正念进食，结果显示可改善ADHD的冲动行为，提高注意力维持能力，帮助共病患儿掌握词汇；同时发现ADHD共病阅读障碍患儿阅读真词的错误减少，但对于虚构词没有相应改变。综上，心理治疗对于改善共病仍缺少充足的研究证据支持，故其有效性需要进一步探索。
三、阅读干预
虽然许多患有ADHD的学龄儿童通过服用哌甲酯或其他中枢性兴奋药物改善ADHD症状和学习成绩，但是哌甲酯对于ADHD共病阅读障碍患儿的学习和学业成绩的长期影响仍然不清楚[19]。近年来Tannock等[20]基于哌甲酯治疗的研究基础，将ADHD共病阅读障碍的65例患儿分为哌甲酯组和对照组，分别进行为期10周的3种不同的阅读指导训练（分别为语音分析和混合或直接指令指导、单词识别策略训练、认知和学术策略训练）的双盲随机对照研究，结果显示兴奋剂药物在改善儿童多动症的部分行为症状方面是有效的，但是在没有合并阅读指导训练的情况下，其作为一种独立的治疗方法并不能有效地提高阅读能力，强化阅读矫正（在强调语音或单词识别/策略训练的程序中）对共病患儿的阅读能力有显著的益处，不管是否服用哌甲酯，阅读指导训练在一定程度上改善了患儿ADHD症状。Tamm等[21]对216例8~11岁的共病患儿进行为期16周随机对照研究，将研究对象分为3组，分别为阅读干预组、药物干预组和综合治疗组，结果显示阅读干预较针对ADHD的药物治疗更能提高患儿单词阅读和解码能力，同时对共病患儿的随访研究发现阅读干预持续有效性，但是联合治疗的效果不显著。以上研究提示药物对于阅读障碍症状的缓解不明显，探索行之有效的阅读干预方式可为共病患儿阅读障碍相关症状的缓解提供一种新的思路。
四、计算机辅助的拼音游戏治疗
阅读干预在一定程度上可提高患儿的阅读技能，但是对于干预人员要求较高，不同干预人员之间干预效果存在一定差异，同时干预实施需要专门的空间，试验过程需要耗费较多的人力和财力。基于计算机可操作性强的干预方式成为近年来的研究热点。Zeinali等[22]发现计算机游戏可以提高ADHD患儿的注意力和组织能力，国内的研究提示多维计算机化执行功能训练和工作记忆训练可改善ADHD儿童的临床症状及执行功能[23]，Tanimoto等[24]的研究显示了计算机辅助教学对于学习障碍的有效性。
基于计算机的拼音训练游戏GraphoGame被用于改善阅读障碍患者的阅读成绩，该软件为芬兰于韦斯屈莱大学基于对阅读障碍高危儿童长达二十余年的追踪研究开发的一款学习软件。Ojanen等[25]发现该软件不仅可以提高孩子的阅读成绩，同时也可以促进教师和父母有意识的发展阅读技巧和探索有效的阅读教学方法。该软件开发团队与其他国家研究者合作开发了不同语言的版本，在英国、赞比亚、奥地利、瑞士等拼音文字国家中均取得了良好的研究干预结果。Heikkilä等[26]对150例有阅读问题的儿童进行为期4周计算机辅助拼音游戏训练，结果显示，与对照组相比，所有经过拼音游戏训练的音节患儿的阅读速度明显提高，训练效果最显著的是长音节，最不显著的是短音节。Jere-Folotiya等[27]将573例7岁儿童随机分组并采用基于计算机的拼音游戏训练中的游戏GraphoGame进行分阶段拼音游戏训练，每个阶段至少训练总计3 h，结果显示该软件在一定程度上可提高儿童的识字技能，且在教师指导下使用该软件效果更显著。以上研究主要在有潜在阅读障碍风险的患儿中使用，对于ADHD共病阅读障碍患儿的研究证据不足。并且上述研究中多为非汉语的研究，汉语作为非字母语言有其独特性，因此需要对汉字游戏软件进行二次开发。
五、其他
1．神经反馈训练：
研究者们对神经反馈训练治疗ADHD患儿进行了一系列的研究，既往研究结果多提示神经反馈训练可作为ADHD的治疗方法之一。Strehl等[28]通过多中心大样本、基于特异性和非特异性效应的研究，证实了神经反馈训练在ADHD患儿中的可行性和有效性，van Doren等[29]通过Meta分析显示神经反馈训练具有更持久的治疗效果。鉴于ADHD共病阅读障碍之间的共同认知缺陷结合上述研究，神经反馈训练为改善共病患儿的阅读相关症状提供可能。总体而言，神经反馈训练更多应用于ADHD症状改善，对于ADHD共病阅读障碍的治疗效果证据不足，还需要更多的研究支持。
2．联合治疗：
姚洪秀[30]对40例ADHD共病阅读障碍患者进行20周哌甲酯联合脑电生物反馈治疗，哌甲酯的平均剂量为20.3 mg/d，结果发现哌甲酯联合脑电生物反馈能有效治疗共患特定阅读障碍的ADHD患者，治疗10周后可显著改善患者的多动症状，治疗20周后患者的多动症状及阅读障碍均得到显著改善。
综上所述，既往研究显示，ADHD共病阅读障碍通过哌甲酯（0.3~0.4mg/kg）治疗不仅可以缓解ADHD症状，还可以改善阅读过程中的认知注意力及快速命名能力；阿托莫西汀被多项研究证实不仅可以改善ADHD症状，同时还可以改善执行功能，但是对于是否改善空间记忆还需要进一步大样本的研究数据支持；多不饱和脂肪酸作为补充治疗，可以在一定程度上改善ADHD共病阅读障碍相关情绪症状，但是仍存在一些阴性结果；不同的心理治疗也可以缓解共病患者的相关症状；部分阅读干预联合药物治疗对于共病改善有一定效果；近几年的研究热点基于计算机辅助的拼音游戏治疗，也提示存在一定的疗效，目前主要应用于阅读障碍患者的治疗，对于共病治疗仍存在样本量小，观察时间短等问题；同时以上研究大多基于英语或者芬兰语的研究，对于汉语阅读障碍共病ADHD的研究较少。因此，未来研究方向应侧重于ADHD共病汉语阅读障碍的人群，还需要进一步探索药物治疗在共病人群中的有效性；在药物治疗的基础上，辅助以计算机为基础的拼音游戏训练。值得注意的是，拼音游戏训练主要针对汉语拼音进行训练，拼音识别和汉字识别存在一定的差异，期待未来可以开发出针对汉字识别的汉字游戏训练软件。
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参考文献（略）