【临床研究】单相和双相抑郁障碍患者前扣带回功能连接特征差异观察

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文章来源：中华精神科杂志2019,52(5):339-346

作者：刘思佳 郭华 马瑞华 刘攀琪 石晶 安静 谭云龙 谭淑平 杨甫德 王志仁

摘要

目的

比较单、双相抑郁障碍前扣带回功能连接的差异，探讨前扣带回功能连接与抑郁症状严重程度的关系。

方法

利用fMRI技术，对符合DSM-Ⅳ诊断标准的30例单相抑郁障碍（unipolar depression）患者（单相抑郁组）、30例双相抑郁障碍（bipolar depression）患者（双相抑郁组）及年龄、性别、受教育程度相匹配的32名对照者（对照组）进行静息态fMRI扫描，以前扣带回为感兴趣区进行功能连接分析，比较组间差异，并对功能连接强度与抑郁症状的严重程度之间的关联进行Pearson相关分析。

结果

（1）与对照组相比，单相抑郁组左侧前扣带回与左侧三角部额下回（t=3.48）、左侧顶下缘角回（t=3.15）之间的功能连接增强，右侧前扣带回与左侧三角部额下回（t=3.52）之间的功能连接增强；（2）与对照组相比，双相抑郁组左侧前扣带回与右侧颞中回（t=-4.00）之间的功能连接减低，右侧前扣带回与左侧中央后回（t=-3.46）、右侧颞上回（t=-2.86）、右侧颞中回（t=-3.40）之间的功能连接减低；（3）与双相抑郁组相比，单相抑郁组左侧前扣带回与左侧三角部额下回（t=3.58）、右侧三角部额下回（t=4.06）、右侧颞中回（t=3.25）、左侧顶下缘角回（t=3.27）、右侧顶下缘角回（t=3.99）之间的功能连接增强；右侧前扣带回与左侧三角部额下回（t=3.13）、左侧顶下缘角回（t=3.42）、右侧顶下缘角回（t=3.78）之间的功能连接增强（均采用Alphasim校正，P<0.001）；（4）Pearson相关分析显示，以上差异脑区功能连接强度与HAMD₁₇总分均无相关性（-0.2<r<0.2，P>0.05）。

结论

静息态下单相抑郁患者前扣带回功能连接增强，双相抑郁患者前扣带回功能连接减弱；单、双相抑郁障碍差异脑区功能连接强度与临床症状无相关性。

单相抑郁障碍和双相抑郁障碍患者在临床上均以抑郁心境为主要特征，相似的临床症状增加了双相障碍在临床诊断中的误诊率，对于在抑郁发作阶段就诊的双相障碍患者来说，鉴别则更为困难。有研究发现以抑郁发作起病者是躁狂发病者的10倍，约有60%的双相抑郁障碍患者曾被误诊为单相抑郁障碍，平均误诊时间长达7.5~9.8年^[1,2,3]。被误诊的双相障碍患者接受不恰当的治疗，会增加躁狂发作的风险及增加转为快速循环型的可能^[4,5]，使临床用药变得更为复杂，而纠正诊断可能需要10年甚至更长，这就意味着患者在确诊之前会花费较高的医疗费用，给患者本人带来极大痛苦，给家庭和社会带来沉重的负担。目前两类疾病的诊断主要根据病史、临床症状、病程等临床特征，尚无可用的客观临床标志物。因此，寻找客观的生物学诊断依据，进一步探索单、双相抑郁障碍的发病机制，为鉴别、临床干预和治疗提供依据和指导，是目前精神医学研究中亟待解决的问题。

扣带回作为大脑边缘系统的组成部分，是眶额皮质、杏仁核、岛叶、中隔核和下丘脑相互连接的重要区域，包含前扣带回、中扣带回、后扣带回、扣带回压后部4个解剖区域^[6]。扣带回皮质是情感反应功能相关的关键脑区，其中前扣带回与奖励反应密切相关，在接受情感刺激、尤其是负性情绪刺激时，可观察到扣带回的激活显著改变，被认为是抑郁发病的关键结构^[7,8]，且前扣带回与杏仁核及其他前额叶皮质区域高度联通，构成杏仁核-扣带回环路^[9]，参加自主神经功能控制、情绪记忆的储存。尽管单相抑郁、双相抑郁患者的前扣带回均表现出静息态激活和功能连接性变化，但两者之间特定的功能连接改变尚无定论，既往相关研究大多仅对比单相抑郁或双相抑郁和健康人之间的差异，直接将2种疾病进行对比的研究较少。我们利用静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）技术，以前扣带回为感兴趣区，分析单、双相抑郁障碍前扣带回功能连接的异常并比较两者之间的差异，从功能连接的角度探讨2种疾病神经病理的异同，以期找到鉴别2种疾病的生物学标记。

对象和方法

一、对象

1．单相抑郁组：

来自2018年3月至2019年4月驻马店市精神病医院门诊或住院患者。入组标准：（1）符合DSM-Ⅳ抑郁症诊断标准，并且未合并其他轴Ⅰ或轴Ⅱ诊断；（2）抑郁发作次数≥3次，患者在入组前至少2个月未使用过抗抑郁药等处方药；（3）HAMD₁₇≥17分；（4）右利手；（5）汉族；（6）年龄18~40岁；（7）经详细解释后，知情同意书由其本人同意参加后签署。

2．双相抑郁组：

来自2018年3月至2019年4月驻马店市精神病医院门诊或住院患者。入组标准：（1）符合DSM-Ⅳ双相情感障碍诊断标准，并且未合并其他轴Ⅰ或轴Ⅱ诊断；（2）患者处于抑郁相，在入组前至少2个月未使用过抗抑郁药、心境稳定剂等处方药；（3）HAMD₁₇≥17分；（4）右利手；（5）汉族；（6）年龄18~40岁；（7）经详细解释后，知情同意书由其本人同意参加后签署。

病例组排除标准：（1）合并其他精神障碍；（2）脑器质性疾病史、颅脑损伤史、电休克治疗史或患有其他严重的躯体疾病；（3）酒精及物质滥用史；（4）精神发育迟滞；（5）怀孕和哺乳期妇女；（6）幽闭恐怖症；（7）任何MRI的禁忌情况。

3．对照组：

选择同期驻马店市精神病医院招募的健康受试者40名。入组标准：（1）既往未患过任何精神障碍疾病；（2）HAMD₁₇<7分；（3）精神障碍家族史阴性。排除标准：有一级亲属被诊断过精神疾病或存在精神疾病治疗史，其他与患者组排除标准相同。

本研究经过北京回龙观医院伦理委员会和驻马店市精神病医院伦理委员会审核批准（伦理批号：2016-7），所有被试者均在试验前被详细告知本试验的目的、方法及参加此项研究可能出现的风险和收益，并自愿参与和签署知情同意书。

二、方法

1．评估工具：

（1）DSM-Ⅳ：用于受试者的诊断评估；（2）爱丁堡利手调查表：评估右利手；（3）HAMD₁₇：用于评定受试者的抑郁障碍的严重程度；（4）HAMA：用于评定受试者的焦虑情况；（5）杨氏躁狂量表（YMRS）：用于评定受试者躁狂症状的严重程度；（6）MRI安全性问卷：用于评价受试者进行MRI检查的安全水平，以保障受试者的人身安全。

2．数据采集与处理：

（1）fMRI数据采集：在驻马店市精神病医院MRI室采用GE HCGEHC 3.0 T MRI扫描仪（Signa HDxt，美国GE公司）进行检查，扫描时要求受试者仰卧、闭眼、头部固定，保持清醒而不执行特定的认知任务，采用生产商提供的泡沫垫和耳机限制头部运动及减少噪声。完成大脑解剖定位后，使用回波平面成像序列进行静息态fMRI扫描，扫描范围为全脑，扫描内容为高分辨率T₁结构像和静息态功能像，相关扫描参数如下：重复时间=2 000 ms，回波时间=30 ms，翻转角=90°，扫描视域=22 cm，矩阵=64×64，层数=33层，层厚=4 mm，层间距=4.6 mm，共采集210个时间点。（2）数据预处理：通过mricron软件的dcm2niigui功能将3组被试者的原始图像转化为NIFTI格式，利用MALTAB R2017a平台运行SPM12和DPABI1.3软件中的fMRI数据处理助手（data processing assistant for resting state fMRI advanced edition，DPARSFA3.2）对转换格式后的数据进行预处理，具体过程包括：去除前面10个时间点；时间层校正；头动校正：去除头动超过1.5 mm和1.5°的数据；空间标准化；平滑：以全宽半高为4 mm的高斯内核尺寸进行平滑；去线性漂移和低频滤波（0.01~0.08 Hz）；回归协变量。（3）感兴趣区选取：应用WFU_PickAtlas软件，分别从解剖自动标记模板（anatomical automatic labeling）中选择左侧、右侧前扣带为种子点，使用DPABI1.3软件，提取双侧前扣带回的时间序列平均值，将其与全脑范围内其他像素进行相关分析，计算出每个感兴趣区的平均时间序列与全脑每个体素的时间序列的相关关系值r，以度量该体素与感兴趣区的连接强度。使用Fisher′s r-to-Z变换将个体水平相关系数r转化成Z值，Z值代表该体素与前扣带回的功能连接强度，从而得到每个被试者的左侧、右侧前扣带回与全脑的功能连接图。

3．统计学处理：

（1）采用SPSS 20.0对人口学资料和临床资料进行统计分析，计数资料采用例数表示，用卡方检验进行组间比较；计量资料采用单因素方差分析及post-hoc LSD两两检验进行比较，符合正态分布的资料用均数±标准差（±s）表示。采用独立样本t检验对2个患者组的HAMD评分、病程进行统计分析。双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。（2）采用DPABI1.3软件对影像学数据进行分析。应用单因素方差分析比较各组间功能连接的差异，对有差异脑区进行两两组间比较，被试者性别、年龄、头动作为协变量进行控制，多重比较校正采用AlphaSim方法完成，校正阈值P<0.001，得到统计差异图。2组患者差异脑区的连接均值分别与HAMD₁₇评分进行Pearson相关分析。

结果

一、3组一般人口学及临床资料比较

3组各入组40例，剔除头动过大的被试者，再根据性别、年龄和受教育年限进行匹配，最后进人统计分析的研究对象分别是单相抑郁组30例，双相抑郁组30例，对照组32名。3组性别、年龄、受教育年限的差异均无统计学意义（P>0.05），单相抑郁组与双相抑郁组临床症状的差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

二、3组前扣带回功能连接差异的比较

方差分析显示，左侧前扣带回功能连接异常的脑区有三角部额下回、顶下缘角回、颞中回，右侧前扣带回功能连接异常的脑区有三角部额下回、顶下缘角回、颞中回、侧中央后回。

1．单相抑郁组与对照组比较：

采用Alphasim校正分析2组功能连接差异（P<0.001，左侧前扣带回团簇大小>89，右侧前扣带回团簇>82）发现，单相抑郁组左侧前扣带回与左侧三角部额下回、左侧顶下缘角回的功能连接增强，右侧前扣带回与左侧三角部额下回的功能连接增强，见表2，图1。

右侧彩色柱图为t值图；红色为单相抑郁组较对照组功能连接增强的区域，蓝色为减弱的区域；左侧4列为左侧前扣带回，右侧4列为右侧前扣带回

图1 功能磁共振成像示单相抑郁组较对照组前扣带回功能连接异常的脑区

2．双相抑郁组与对照组比较：

采用Alphasim校正分析2组功能连接差异（P<0.001，左侧前扣带回团簇大小>98，右侧前扣带回团簇>102）发现，与对照组相比，双相抑郁组左侧前扣带回与右侧颞中回的功能连接减低，右侧前扣带回与左侧中央后回、右侧颞上回、右侧颞中回的功能连接减低（见表3，图2）。

右侧彩色柱图为t值图；红色为双相抑郁组较对照组功能连接增强的区域，蓝色为减弱的区域；左侧4列为左侧前扣带回，右侧4列为右侧前扣带回

图2 功能磁共振成像示双相抑郁组较对照组前扣带回功能连接异常脑区

3．单相抑郁组和双相抑郁组比较：

采用Alphasim校正分析2组功能连接差异（P<0.001，左侧前扣带回团簇大小>86，右侧前扣带回团簇>85）发现，与双相抑郁组相比，单相抑郁组左侧前扣带回与三角部额下回、右侧颞中回、顶下缘角回功能连接增强；右侧前扣带回与左侧三角部额下回、顶下缘角回功能连接增强（见表4，图3）。

右侧彩色柱图为t值图；红色为单相抑郁组较双相抑郁组功能连接增强的区域，蓝色为减弱的区域；左侧4列为左侧前扣带回，右侧4列为右侧前扣带回

图3 功能磁共振成像示单相抑郁组较双相抑郁组前扣带回功能连接异常的脑区

三、单相抑郁组与双相抑郁组脑区异常功能连接强度与抑郁症状严重程度的相关分析

Pearson相关分析显示，单相抑郁组与双相抑郁组前扣带回功能连接异常脑区功能连接强度的改变与HAMD₁₇评分无相关性（-0.2<r<0.2，P>0.05）。

讨论

本研究结果显示，静息态下单相抑郁障碍患者和双相抑郁障碍患者前扣带回功能连接均表现出显著改变。既往fMRI相关的情感障碍研究提示，抑郁障碍患者存在前扣带回区域结构和功能的异常，比如激活水平的改变^[10,11]、灰质体积的减少^[12]、白质纤维受损^[13]、静息态和任务态功能连接的改变^[3,14]等，本研究结果再次支持抑郁障碍存在前扣带回功能异常。

本研究结果显示，静息态下与对照组相比，单相抑郁障碍患者前扣带回主要与额下回、顶下缘角回之间的功能连接增强。神经解剖环路学说认为，边缘系统-丘脑-皮质（LTC）及边缘系统-皮质-纹状体-苍白球-丘脑神经环路（LCSPTC）在执行功能和情感行为方面起重要作用^[15]，抑郁障碍患者普遍存在不同程度的LTC和LCSPTC结构异常或功能紊乱^[16,17]。额叶是两个神经解剖环路中的重要枢纽，被认为在情感活动中起重要作用，其中前额叶与感官信息处理、记忆、思维、情绪功能有关，是处理情感的重要脑区，在情绪性决策、调节及反应抑制中负责启动、监控和修饰情感，做出与情感有关的决定或者进行情感认知的整合^[18,19]。有研究显示，前额叶结构损伤及功能失调与情感调节障碍有关^[15,20,21]。额下回位于前额叶内侧，是情绪和认知控制电路中的关键皮质中枢，主要参与决定的作出^[21,22]。抑郁障碍患者存在额中回、额下回脑功能指标的异常^[23,24]，有研究肯定了单相抑郁障碍患者额叶功能活动的改变，且运用功能连接方法观察到扣带回和额叶功能连接升高^[25]。最近的研究也发现，对首次发病未接受药物治疗的单相抑郁障碍患者前扣带回与额下回、顶叶小叶的功能连接增强，而对于接受药物治疗的患者，这些脑区间的功能连接有所降低^[26]。

顶叶功能较广泛，主要负责感觉统合、言语整合、注意功能、书写和空间定位等，中央后回是顶叶的一部分。既往情感障碍脑功能影像的研究多集中于额叶和边缘系统这些与情感调节直接相关的脑区，对顶叶的研究相对较少，但是近来越来越多的研究表明情感障碍患者存在顶叶结构和功能的异常。有研究报道，情感障碍患者存在顶叶灰质体积显著减小^[27]；Cavanna等^[28]研究发现，顶叶功能异常可能与单相抑郁障碍患者反复思考自身相关的负性信息有关。有学者在面部表情识别的fMRI研究中观察到，当出现悲伤表情时，单相抑郁障碍患者扣带回和顶下缘角回激活减弱，认为扣带回和顶下缘角回的异常激活可以作为抑郁症的潜在诊断标志物和神经反馈的目标^[29]。顶叶功能的多样性，可能说明其与多维度的抑郁症状相关。本研究发现单相抑郁障碍患者前扣带回与额下回、顶下缘角回之间的功能连接增强，与既往报道一致，进一步说明抑郁障碍存在LTC和LCSPTC环路异常，且前扣带回与额下回、顶下缘角回之间功能连接增强可能是单相抑郁障碍的一个重要特征。

颞叶主要负责调控记忆、感觉、情感等高级精神活动，其中颞上回与记忆和认知相关，颞中回与记忆和情感相关。既往研究发现，双相情感障碍存在颞叶结构和功能异常，如颞上回、颞中回的灰质体积显著减少^[30,31,32]、抑郁相患者颞中回代谢程度与抑郁症状呈负相关^[33]、颞叶与背外侧前额皮质功能连接的减弱^[32]等，证实颞叶的结构和功能损害可能是情绪障碍和认知功能损害的病理基础之一。与既往研究一致，本研究发现双相抑郁障碍患者前扣带回与颞上回、颞中回之间的功能连接减低。

有研究报道，处于躁狂相的双相障碍患者前扣带回功能连接显著减弱^[34]；有关双相障碍和精神分裂症的默认模式网络的研究发现，2个患者组均显示内侧前额叶皮质中默认模式网络连接性降低，其中双相障碍顶叶皮质的异常与躁狂症严重程度相关^[35]。本研究结果显示，相较于单相抑郁组，双相抑郁组前扣带回与额叶、颞叶、顶叶功能连接减弱，前扣带回内部功能连接亦减弱，这可能与双相抑郁障碍患者的躁狂发作经历、精神病性症状有关，锂盐及抗精神病药的应用也可能对患者脑功能连接产生影响。同时，本研究结果发现，2组患者差异脑区功能连接强度与HAMD₁₇总分均无相关性，提示这种差异可能与疾病本身相关，而与其临床症状无关，可能是两者区别的素质性指标。本研究未发现单相抑郁障碍患者和双相抑郁障碍患者前扣带回功能连接异常脑区功能连接强度的改变与抑郁症状的严重程度存在相关性，与既往的研究结果不一致^[36]，推测可能和本研究样本量少有关，需进一步扩大样本量加以验证。

总之，本研究发现，单、双相抑郁障碍患者均存在扣带回功能连接的异常，推断抑郁障碍患者中存在LTC和LCSPTC环路异常。单、双相抑郁障碍患者前扣带回功能连接的差异或许可以作为区分两者的生物学标记，为以抑郁起病的双相障碍的早期诊断提供影像学依据。本研究的不足之处：首先，本研究的样本量偏小，还需要进一步扩大样本量验证结果的可重复性，且既往关注顶叶抑郁障碍的研究以及直接将单相抑郁障碍和双相抑郁障碍进行对比的研究较少，还需进一步研究探索。其次，本研究为横断面研究，入组的单相抑郁患者虽发作3次以上，但未能动态地随访患者是否转躁，且药物治疗对患者脑功能的影响尚不清楚，在以后的研究中，将考虑选择首次发病未治疗患者或高危人群进行随访研究，并结合结构像、DTI等其他模态数据一起分析来探讨抑郁障碍的神经病理机制。

参考文献（略）

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