【精神分裂症】伴有暴力倾向的精神分裂症患者低频振幅与分数低频振幅静息态功能影像学研究

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文章来源：中华精神科杂志,2020,53 (01): 16-22

作者：李颖娜 范丰梅 冯志远 梁文洲 藏金生 吕金库 谭淑平 杨甫德

摘要目的
探讨伴有暴力倾向的精神分裂症患者静息状态下脑自发神经活动特征以及其脑功能异常的神经病理生理机制。方法
纳入符合ICD-10诊断标准的精神分裂症患者35例（男24例、女11例）。采用PANSS评分评估患者临床症状严重程度。利用修订版外显攻击行为量表（Modified Overt Aggression Scale, MOAS）评分将患者分为暴力组和无暴力组。应用静息态功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）技术，采集所有患者静息状态下脑fMRI数据，基于DPABI V2.3（Data Processing & Analysis of Brain Imaging, DPABI）软件，对数据进行预处理后得到低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）及分数低频振幅（fractional amplitude of low-frequency fluctuation，fALFF）图，采用双样本t检验比较2组图像差异。提取所有患者全脑区的ALFF、fALFF值与PANSS评分进行Pearson相关分析。
结果
暴力组（n=18）较无暴力组（n=17）右侧顶上回、右侧顶下缘角回ALFF值减低，而右侧小脑下部、左侧小脑下部和左侧丘脑的fALFF值增高（均经GRF校正，体素水平P<0.01，簇水平P<0.05）。Pearson相关分析显示，精神分裂症患者（n=35）右侧小脑下部、小脑蚓部、右侧颞中回ALFF值与PANSS阴性症状评分呈正相关（r=0.437、0.610、0.656）；右侧角回fALFF值与PANSS阴性症状评分呈负相关（r=-0.723）；左侧内侧额上回fALFF值与PANSS敌对性评分呈正相关（r=0.647，均经GRF校正，体素水平P<0.01，簇水平P<0.05）。
结论
相较于无暴力患者，伴有暴力倾向的精神分裂症患者多个脑区ALFF、fALFF值存在差异，提示伴有暴力行为的患者多个脑区自发神经活动异常。

精神分裂症是一种严重的精神疾病，发病率约占世界人口的1%，精神分裂症主要表现为认知、情感、思维、感觉及运动过程障碍^[1]。多数研究显示，精神分裂症患者呈现的精神异常症状与轻中度的暴力侵犯行为有一定的相关性^[2,3]。暴力性行为定义为伤人、伤己及毁物的行为^[4]。有研究显示约50%的精神分裂症患者在接受精神症状治疗之前可出现攻击性行为^[5]，约0.15%的精神分裂症患者在未接受精神症状治疗前可表现出冲动杀人的行为^[6]。因此，深入了解具有暴力倾向的精神分裂症患者的脑功能改变情况及其与临床症状严重程度的相关性，可以早期预测患者的暴力性倾向，早期采取干预措施，对早期预防伤人、杀人等严重的暴力性行为的发生具有重要的意义。此外，还有研究证实暴力性行为是预测精神分裂症患者是否住院治疗的最重要且最稳定的危险因素^[7,8,9]，因此发现一种可靠的精神分裂症患者暴力性倾向的客观评价方法，可以进行早期预防，减少住院率，减轻家庭和社会的生活和经济负担。

近年来，随着神经影像技术以及脑电图研究的发展，已经实现可观察活体大脑结构以及功能活动模式，这为精神分裂症的客观辅助诊断提供了可能的技术手段。血氧水平依赖功能磁共振成像（blood oxygenation level dependent functional magnetic resonance imaging, BOLD-fMRI）是以脱氧血红蛋白的磁敏感效应为基础，利用脑激活区域脑组织内血氧饱和度的变化形成对比的MRI技术，有研究显示脑组织中的血氧水平与神经活动强度有关^[10]。血氧水平依赖功能成像是静息态功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）和任务态功能磁共振成像的基础。在rs-fMRI中，局部脑区自发的脑活动通常是通过低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）进行测量^[11]。ALFF是基于体素水平在低频范围（0.01~0.08 Hz）测量BOLD信号波动的能量^[12]。分数低频振幅（fractional amplitude of low-frequency fluctuation, fALFF）是ALFF标准化的指标，是低频带宽的振幅与全频带宽的振幅的比值^[13]。以往的研究证明ALFF与局部脑区的自发神经活动相关^[14]。在精神分裂症患者的研究中，ALFF和fALFF作为测量大脑局部自发性神经元活动与生理状态的一个指标，其异常可认定为脑活动异常^[15,16,17]。因此，为探讨伴有暴力倾向的精神分裂症患者的全脑神经活动的特点，我们拟通过rs-fMRI分析其ALFF和fALFF特征，为早期诊断及探索精神分裂症病理生理机制提供依据。

对象和方法

一、对象

选择2013年7月至2015年12月就诊于北京回龙观医院门诊及住院的精神分裂症患者。入组标准：（1）由2名主治及以上职称医师根据ICD-10的标准同时诊断为精神分裂症患者；（2）年龄18~60岁；（3）右利手。排除标准：（1）伴有严重躯体疾病及脑器质性疾病；（2）有酒精或药物滥用或依赖史；（3）其他神经或精神障碍；（4）怀孕或哺乳期女性患者；（5）有MRI检查禁忌证者。

本研究经北京回龙观医院伦理委员会审查批准（批号：2013-60）。所有受试者及其监护人均签署知情同意书。

二、方法

1．一般临床资料收集及量表评估：

收集所有受试者年龄、性别、用药量、首次发病年龄、总病程、复发次数、受教育水平、精神分裂症分型构成比等一般临床资料。由2名主治及以上职称精神科医师通过修订版外显攻击行为量表（Modified Overt Aggression Scale, MOAS）、PANSS对所有患者精神症状严重程度进行评价。

根据修订版MOAS评分将精神分裂患者分为暴力组和无暴力组。MOAS^[18]包含4类分量表：语言威胁、对财物的攻击、自身攻击和对他人的攻击。每个分量表均为5级水平：0~4分。然后再对分量表分进行加权，语言威胁×1，对财物的攻击×2，自身的攻击×3，对他人的攻击×4，MOAS总分为各分量表加权之和。总分越高表明攻击性越强。暴力组：指在其他3个分量表（对财物的攻击、对自身的攻击、对他人的攻击）上得分超过1分者，暴力组患者至少有1次暴力行为，如扔东西、伤害自己或者攻击他人。无暴力组：指在4个分量表上得分全部为0或者仅仅在言语威胁分量表上得分超过1分者。量表Cronbach′s α系数为0.842^[19]。

2．影像学数据采集：

磁共振成像检查采用GE 750 Discovery MRI 3.0 T磁共振扫描仪（美国通用公司）和八通道头颅磁共振线圈，行rs-fMRI扫描。采用梯度回波序列，单次激发回波平面成像（single short echo planar imaging, ss-EPI）技术。扫描参数：重复时间2 000 ms，回波时间30 ms，翻转角90°，矩阵64×64，层厚3.5 mm，间隔4 mm，层数37层，采集295个时间点，扫描时间9 min 50 s，共10 915幅图像。在扫描过程中，要求受试者在大脑清醒的状态下保持宁静、闭眼、勿动以及正常呼吸。

3．rs-fMRI预处理：

静息态功能数据的预处理基于MATLAB2017b平台的DPABI V2.3（Data Processing & Analysis of Brain Imaging，DPABI；http://rfmri.org/dpabi）软件包进行。具体流程：（1）格式转换：将DICOM图像转换为NIFIT格式；（2）滤掉前10个时间点；（3）时间校正；（4）头动校正：排除平移超过3 mm或旋转超过3°者；（5）空间标准化；（6）去线性漂移和去协变量；（7）空间平滑：为减小空间噪声和局部的解剖结构伪影，进行空间平滑的处理，半峰全宽（full width at half maximum, FWHM）值为6 mm。

4．ALFF和fALFF计算：

rs-fMRI数据经预处理后，采用DPABI软件计算ALFF和fALFF。使用快速傅里叶变换（fast Fourier transform，FFT）算法将预处理的时域信号转化到频域得到功率谱，功率谱求平方根得到ALFF^[20]。设定频段（0.01~0.08 Hz）ALFF值除以整个频段ALFF值得到fALFF。fALFF可以抑制脑池等区域的噪音，但是更容易受头动的影响，并且重测信度较ALFF低。为达到标准化目的，研究中将ALFF图像和fALFF图像与全脑平均值进行除法运算。

5．统计学处理：

采用SPSS 20.0软件对一般临床资料进行统计学分析。暴力组与无暴力组年龄、用药量、首次发病年龄、总病程、复发次数及PANSS评分、受教育水平，符合正态分布的以±s表示，不符合正态分布的以中位数（四分位数）表示，进行双样本t检验或秩和检验；性别及精神分裂症分型的构成比采用χ²检验；P<0.05为差异有统计学意义。采用DPABI对2组标准化的ALFF和fALFF参数图进行两独立样本t检验，多重比较采用GRF校正，阈值设置为体素水平P<0.01，簇水平P<0.05；分别对所有精神分裂症患者的ALFF和fALFF参数图像与PANSS评分进行Pearson相关分析，多重比较采用GRF校正，阈值设置体素水平P<0.01，簇水平P<0.05。

结果

一、一般临床资料分析

共纳入精神分裂症患者35例，男24例、女11例，年龄（37.5±9.1）岁；其中暴力组18例，无暴力组17例，2组年龄、用药量、首次发病年龄、总病程、复发次数、PANSS评分以及性别、受教育水平、精神分裂症分型构成比差异均无统计学意义，具体见表1。

二、暴力组和无暴力组ALFF和fALFF图像比较

与无暴力组相比，暴力组在右侧顶上回、右侧顶下缘角回的ALFF值显著降低（GRF校正，体素水平P<0.01，簇水平P<0.05），右侧小脑下部、左侧小脑下部、左侧丘脑fALFF值显著增高（GRF校正，体素水平P<0.01，簇水平P<0.05），见图1和图2，表2和表3。

红色示ALFF值无暴力组>暴力组区域，蓝色示ALFF值无暴力组<暴力组区域

图1 磁共振成像示暴力组（n=18）与无暴力组（n=17）ALFF值差异的脑区

红色示fALFF值无暴力组>暴力组区域，蓝色示fALFF值无暴力组<暴力组区域；差异脑区：左侧小脑下部（粗白箭头示）、右侧小脑下部（透明箭头示）、左侧丘脑（细白箭头示）

图2 磁共振成像示暴力组（n=18）与无暴力组（n=17）fALFF值差异的脑区

三、精神分裂症患者全脑ALFF、fALFF值与PANSS评分的相关分析

所有精神分裂症患者的全脑ALFF值和fALFF值分别与PANSS评分进行相关分析，ALFF和fALFF值仅与PANSS阴性症状、PANSS敌对性评分相关。右侧小脑下部（r=0.437，P=0.010）、小脑蚓部（r=0.610，P<0.01）、右侧颞中回（r=0.656，P<0.01）ALFF值与PANSS阴性症状呈正相关；右侧角回fALFF值与PANSS阴性症状评分呈负相关（r=-0.723，P<0.01）；左侧内侧额上回fALFF值与PANSS敌对性评分呈正相关（r=0.647，P<0.01）。所有结果均采用GRF校正，体素水平P<0.01，簇水平P<0.05，见图3，表4。

ALFF为低频振幅，fALFF为分数低频振幅，PANSS为阳性与阴性症状量表；A为ALFF值与PANSS阴性症状评分呈正相关脑区：右侧小脑下部（粗白箭头示）、小脑蚓部（透明箭头示）、右侧颞中回（细白箭头示）；B为fALFF值与PANSS阴性症状评分呈负相关脑区：右侧角回；C为fALFF值与PANSS敌对性评分呈正相关脑区：左侧内侧额上回

图3 磁共振成像示精神分裂症患者（n=35）ALFF、fALFF值与PNASS评分相关的脑区

讨论

fMRI研究中的自发低频振荡信号（<0.1 Hz）反映了大脑中连续存在的活动，该功能网络涉及与视觉、语言处理和体感相关的大脑基础活动，其中ALFF、fALFF值被广泛用于测量精神疾病相关脑区的自发性功能异常^[21,22]。默认网络（default-mode network，DMN）是指在静息状态时，主要由前额叶内侧皮质、后扣带、楔前叶、顶下小叶等脑区构成^[23]。Bluhm等^[24]研究发现静息状态下精神分裂症患者后扣带回、内侧前额叶和双侧顶叶等DMN内部组件的BOLD信号波动的相关性减少，支持DMN网络内部连接在精神分裂症患者中出现异常。本研究显示伴有暴力行为的精神分裂症患者右侧顶上回、右侧顶下缘角回的ALFF值降低，提示暴力行为与静息态下默认网络内在功能活动低下有一定的关系。我们发现精神分裂症患者右侧角回、左侧内侧额上回的fALFF值分别与PANSS评分具有相关性；角回和内侧额上回均参与默认网络的组成，这表明默认网络的fALFF值变化与精神分裂症患者的阴性症状、敌对性症状的患病程度有关。

Hoekzema等^[25]发现小脑作为皮质下的主要功能枢纽之一，与视听觉皮质、皮质运动区、边缘系统、纹状体和脑岛等联系密切，同时还参与认知功能。此外，小脑通过额叶-丘脑-脑环路对人体的高级认知活动进行调控，小脑异常在精神分裂症中的研究多有报道^[26,27,28]。本研究中，与无暴力组相比，暴力组在双侧小脑下部fALFF值增高，提示小脑在精神分裂症患者的暴力行为中可能有重要的作用。同时我们还发现精神分裂症患者的右侧小脑下部、小脑蚓部的ALFF值与PANSS阴性症状呈正相关，表明精神分裂症患者小脑自发脑活动与阴性认知症状呈正相关，这与之前的研究结果相一致^[29]。

丘脑，尤其丘脑中部，可以通过广泛的皮质连接和脑内重要的神经核团（纹状体）形成皮质-纹状体-丘脑神经环路^[30]，主要通过收集来自身体内部及感知到的信息，参与情绪的知觉、反应等，是构成情绪调节网络的脑区之一^[31]。本研究显示静息状态下伴有暴力行为的精神分裂症患者左侧丘脑fALFF值较无暴力组增高，反映了暴力行为可能与情绪调节网络，尤其是皮质-纹状体-丘脑神经环路功能障碍相关。

颞叶是精神分裂症影像学研究最为感兴趣的脑区之一，主要参与记忆和情感的调节。颞中回功能具有多样性，主要参与语言功能，包括语义处理、语句理解和词语产生等^[32]。本研究显示精神分裂症患者静息状态下右侧颞中回的ALFF值与PANSS阴性症状呈正相关，表明精神分裂症患者的阴性症状可能与语言功能改变有关，这与刘利婷等^[33]、方林等^[34]的结论类似。

本研究还有许多不足之处：（1）样本量小，且所有的研究对象均为慢性精神分裂症患者，并且进行过不同程度药物治疗，研究对象内部一致性稍差，可能会导致研究结果出现一定的偏倚。下一步应扩大样本量，更进一步探究。（2）磁共振静息态扫描过程中，要求受试者保持闭眼状态，但是不能避免2组中个别受试者违背扫描指示，所以在今后的静息态扫描中应采用视觉监测系统来保证每个受试者的闭眼状态的一致性。

本研究目的在于利用fMRI的ALFF及fALFF分析方法，从局部脑功能层面，探讨伴有暴力行为的精神分裂症患者静息状态下脑自发活动改变。这些脑区的异常活动提示ALFF和fALFF可以提供关于局部脑区自发性脑活动的补充信息，这一发现有助于更好地理解伴有暴力行为精神分裂症的病理机制。

参考文献（略）

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