【临床研究】阈下改良电休克治疗抑郁症的疗效和安全性评估

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文章来源：中华精神科杂志,2020,53 (01): 42-48

作者：李伟 冀成君 杨可冰 蔡海鹏 王鑫 尉拥军 谭云龙

摘要目的
评估20%和40%电量的阈下低电量改良电休克治疗（modified electroconvulsive therapy，MECT）对抑郁症的疗效和安全性。
方法
本研究为随机对照研究；根据Excel中RAND程序制定随机数字表，对符合DSM-Ⅳ抑郁症诊断标准的108例患者分为20%电量组、40%电量组、80%电量组（对照组），每组36例；3组均给予MECT治疗8次，第1周每日1次，治疗5次；第2周隔日1次，治疗3次；访视点分别为基线、首次治疗后4~8 h内、末次治疗后4~8 h内及治疗开始后的第4周、第8周。分别采用HAMD₁₇、重复成套神经心理状态测验（Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status，RBANS）评估患者抑郁症状和认知功能，采用重复测量方差分析和单因素方差分析进行统计比较。
结果
（1）HAMD₁₇（F=10.769，P<0.05）和RBANS（F=6.961，P<0.05）得分组间主效应均有统计学意义。（2）HAMD₁₇（F=3.450，P<0.05）和RBANS（F=2.501，P<0.05）得分时间×电量分组交互作用均有统计学意义。（3）末次治疗后（F=3.673，P<0.05）、4周（F=4.570，P<0.05）、8周（F=4.122，P<0.05）HAMD₁₇得分组间效应均有统计学意义，20%与40%电量组比较有统计学意义（P<0.05），20%及40%电量组与对照组比较均无统计学意义（P>0.05）。（4）末次治疗后，RBANS得分（F=7.890，P<0.05）组间效应有统计学意义，20%电量组[（65.2±12.2）分]、40%电量组[（63.9±11.5）分]与对照组[（55.2±11.2）分]比较差异均有统计学意义（P<0.05）；而8周时RBANS得分（F=2.770，P>0.05）组间效应无统计学意义。
结论
40%电量MECT治疗抑郁症与标准电量相比疗效无差异，20%电量与标准电量相比疗效差，但认知功能损伤均较轻。

抑郁症是一种以显著而持久的心境低落为主要临床表现的严重精神疾病^[1]，目前仍以对症治疗为主。药物治疗抑郁症起效慢^[2]、疗程长，而且有30%~50%的患者对药物治疗不敏感^[3]。改良电休克治疗（modified electro convulsive therapy, MECT）起效快、疗效好，已获学术界的广泛认可^[4,5]，也是目前国际公认治疗难治性抑郁症最有效的方法^[6]。但诸多研究发现，MECT会导致视觉学习记忆功能损害、短时间的意识不清和逆行性遗忘等问题^[7]。如何更为合理地使用MECT，达到既可快速控制患者症状，又能减少不良反应是精神科医生不断探索的问题。

目前临床普遍使用电量滴定法确定MECT癫痫发作阈值，在诱发癫痫发作前均为阈下发作。本研究组在临床实践中发现，阈下MECT治疗抑郁症有疗效，且认知损害轻。有许多证据也表明阈下MECT治疗抑郁症有疗效：动物研究显示即使未诱导癫痫发作也会产生抗抑郁作用^[8]；经颅磁刺激治疗不引起癫痫发作，有抗抑郁效果^[9]；将标准ECT刺激的脉宽降低到神经去极化的生理范围内，诱导癫痫发作明显减少，会显著降低不良反应，同时能保持治疗疗效^[10]；Regenold等^[11]发现不引起癫痫发作的低电量MECT治疗抑郁症有疗效，且认知损害较轻。基于此，本研究将探索不引起癫痫发作的低电量MECT治疗抑郁症，既能快速控制症状，又能减轻认知损伤，减少患者因认知损伤顾虑而抵触MECT造成治疗延误的情况发生，从而提高患者生活质量及治疗依从性，改善患者的整体预后。

对象和方法

一、对象

自2017年1月至2018年9月，收集在北京回龙观医院住院的抑郁症患者。入组标准：（1）符合DSM-Ⅳ抑郁症诊断标准；（2）性别不限；（3）年龄18~65岁；（4）HAMD₁₇得分≥20分；（5）患者及家属自愿参加，并签署知情同意书；（6）无MECT禁忌证；（7）无色盲及影响认知功能测试的躯体残疾；（8）受教育年限>6年，无读写障碍。排除标准：（1）符合DSM-Ⅳ轴Ⅰ其他精神障碍诊断标准；（2）明确出现过癫痫样发作或震颤谵妄者；（3）有兴奋剂、麻醉剂及镇静催眠药依赖史者；（4）严重的或不稳定的躯体疾病患者；（5）同时使用其他影响疗效评判的药物，如神经阻滞剂等；（6）孕期、哺乳期。共入组108例。

根据Excel中RAND程序制定随机数字表，将入组患者分为3组：1/4标准电量（根据MECT治疗规范，标准电量=年龄×80%，通过调整脉宽、治疗频率和持续时间来达到此电量数值；而1/4标准电量=年龄×20%）阈下MECT治疗组（20%电量组）、1/2标准电量（年龄×40%）阈下MECT治疗组（40%电量组）、标准电量MECT治疗组（80%电量组，对照组），每组36例。

本临床研究通过北京回龙观医院医学伦理委员会批准（伦理编号：2015-108），研究对象或监护人均签署知情同意书。

二、方法

1．MECT程序：

所有研究对象于第1周每日1次进行MECT，连续治疗5次，第2周隔日1次，治疗3次，共治疗8次。在禁食8 h后的每日上午治疗，采用双侧颞叶电极放置法，按照患者体重静脉注射丙泊酚注射液（1~2 mg/kg）进行麻醉，待睫毛反射消失后再注射氯化琥珀胆碱注射液（1.0~1.5 mg/kg）松弛肌肉，在四肢远端肌纤维震颤结束后放置口腔保护器通电治疗^[12]。MECT治疗仪采用美国MECTA公司SPECTRUM5000Q设备。根据患者情况可联用临床常用的抗抑郁药治疗，但在MECT治疗期间不能调整剂量，包括：盐酸氟西汀片20 mg，盐酸文拉法辛缓释胶囊150 mg，草酸艾司西酞普兰10 mg，盐酸舍曲林片100 mg，盐酸度洛西汀肠溶胶囊60 mg。若有睡眠障碍，也可联用非苯二氮类药改善睡眠。

2．疗效评定方法：

于基线、首次治疗后4~8 h、末次治疗后4~8 h、治疗开始后的第4周和第8周，采用HAMD₁₇量表^[13]评估抑郁症状，重复成套神经心理状态测验（Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status，RBANS）量表^[14]评估认知功能。HAMD₁₇由经过一致性培训的2位精神科医师采用半定式检查方法进行盲法评定，RBANS由其中1位医师进行评定。量表评定在访谈室内完成，共耗时约1 h。HAMD₁₇总分能较好地反映病情严重程度，病情越轻总分越低，总分变化可用来评估病情变化。RBANS测评神经心理状态的注意、言语、视觉广度、即刻记忆和延迟记忆5个方面，总分可以对认知功能做总体评价，得分越高认知功能越好。同时，记录整个研究过程中所有不良事件，进行安全性评价分析。

3．统计学处理：

采用SPSS 19.0对所有数据进行分析。本研究采用全分析集（full analysis set）资料分析，采用末次资料结转法（last observation carried forward）补充失访部分资料（如HAMD₁₇、RBANS等量表的分数）。一般资料中计量资料采用单因素方差分析，用均数±标准差（±s）表示，计数资料和脱落率采用χ²检验。因为基线得分可能对之后得分变化及组间差异有影响，且基线得分在进行干预之前测评，故采用HAMD₁₇及RBANS基线得分分别作为协变量，进行HAMD₁₇及RBANS得分的重复测量方差分析来比较组间效应，如果不满足球形分布假设，则进行自由度调整后做Greenhouse-Geisser检验。采用单因素方差分析进一步进行简单效应检验，并进行多重Bonferroni检验比较组间差异。以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、3组患者一般资料比较

3组总病程比较差异有统计学意义（P<0.01），其他一般资料比较差异均无统计学意义，见表1。

二、3组患者HAMD₁₇得分比较

用HAMD₁₇基线得分作为协变量进行重复测量方差分析显示，组间主效应显著（F=10.769，P<0.05）；事后成对比较结果显示，20%电量组HAMD₁₇得分高于40%电量组和对照组（P<0.05）；时间主效应无统计学意义（F=0.373，P>0.05）。时间×电量分组交互作用有统计学意义（F=3.450，P<0.05），见图1。

图1 3组患者HAMD₁₇得分变化趋势图

进一步进行简单效应检验显示，末次治疗后、治疗开始后的第4周和第8周的组间效应均有统计学意义（P<0.05）。进一步对组间差异进行多重比较结果显示，20%电量组与40%电量组在各时间点比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

三、3组患者RBANS得分比较

用RBANS基线得分作为协变量进行重复测量方差分析显示，组间主效应有统计学意义（F=6.961，P<0.05）；事后成对比较结果显示，20%电量组、40%电量组与对照组比较差异有统计学意义（P<0.05），20%电量组与40%电量组RBANS得分均高于对照组；时间主效应有统计学意义（F=10.380，P<0.05）。时间×电量分组交互作用有统计学意义（F=2.501，P<0.05），见图2。

图2 3组患者RBANS得分变化趋势图

进一步进行简单效应检验结果显示，末次治疗后、治疗开始后第4周RBANS得分组间效应均有统计学意义（P<0.05）。进一步对组间差异的多重比较显示，20%电量组、40%电量组与对照组在末次治疗后和治疗后第4周个时间点比较均有统计学意义（P<0.05），见表3。

四、安全性评价

108例患者的不良事件分析结果显示，3组均无严重不良反应发生。主要不良反应包括便秘15例（13.9%），头晕6例（5.6%），头痛4例（3.7%），肌肉痛4例（3.7%），心律失常4例（3.7%），血压高4例（3.7%），感冒4例（3.7%），牙齿松动2例（1.9%），谵妄1例（0.9%），低血压1例（0.9%），麻醉药过敏1例（0.9%）。便秘与感冒给予对症处理均已好转；其他不良反应均未给予特殊处理，加强临床观察，均能自行缓解。

讨论

本研究结果显示，HAMD₁₇和RBANS得分组间主效应及时间与电量分组交互作用均有统计学意义；MECT末次治疗后、治疗开始后的第4周和第8周HAMD₁₇得分组间效应均有统计学意义，20%电量组与40%电量组比较有统计学意义，RBANS得分组间效应有统计学意义，20%电量组、40%电量组与对照组比较均有统计学意义。

目前抑郁症发病机制尚不明确，有研究发现抑郁症患者脑内存在能量生成、氧化磷酸化及磷酸酯类代谢异常^[15,16]；有研究认为抑郁症可能与氨基酸类神经递质异常有关^[17]；也有研究认为神经可塑性可能与抑郁症发病有关^[18]。受限于抑郁症发病机制尚不明确，MECT治疗抑郁症的机制也很难明确。有研究显示，MECT作用靶点可能是谷氨酸受体^[19,20]，主要通过调节谷氨酸受体亚基1起到抗抑郁效果^[21]；也有研究发现MECT治疗后患者脑源性神经营养因子水平升高^[22]，认为MECT治疗机制与海马神经再生恢复有关^[23,24]。本研究验证了不引起癫痫发作的低电量MCET有治疗效果且认知损伤轻，对必须引起癫痫发作才能达到治疗效果的传统MECT理论提出质疑，也为今后MECT机制研究和理论更新提供了新的方向。

本研究结果显示，HAMD₁₇得分时间与电量分组交互作用有统计学意义，提示不同电量分组随时间的变化趋势不同；3组患者经不同电量MECT治疗，HAMD₁₇得分随时间变化均呈下降趋势，40%电量组与对照组下降速率接近，20%电量组下降速率较低；HAMD₁₇得分组间效应在末次治疗后、治疗开始后的第4周、第8周均有统计学意义，提示MECT末次治疗后疗效改善，且持续到治疗开始后的第8周。20%电量组与40%电量组在各个时间点比较均有统计学意义，提示在治疗结束后直至治疗开始后的第8周时，40%电量组疗效明显优于20%电量组。这与多数研究结果一致^[4,5]，进一步验证了MECT起效快，且不同电量间疗效不同，随着电量降低，疗效下降。但是受限于MECT治疗抑郁症的机制不明确，电量降低而疗效下降的具体机制也难以明确，有待于进一步深入的研究。

本研究RBANS得分时间与电量分组交互作用结果显示，不同电量分组随时间的变化趋势不同。3组患者RBANS得分随时间变化均呈先下降后上升趋势，且20%电量组与40%电量组连线有交互作用，提示20%及40%电量组认知功能损伤比对照组轻。简单效应检验结果显示，RBANS得分组间效应在末次治疗后、治疗开始后的第4周显著，提示末次治疗结束3组患者认知功能损伤不同，直至治疗开始后的第8周时认知功能均恢复至基线或高于基线水平，提示随着抑郁症状的改善，患者的认知功能也显著改善，由此可以推断患者的认知功能可能与抑郁症状存在很大关系。董强利等^[25]关于认知功能障碍的状态型和内表型的研究显示，除词语流畅性外的其他认知因子可能为抑郁症的状态型会随着抑郁症的缓解而恢复。也有研究显示MECT会引起短暂的认知损害，而在后期恢复^[26]。进一步对RBANS得分组间差异多重比较发现，在末次治疗后、治疗开始后的第4周时，20%电量组、40%电量组与对照组比较均有统计学意义，而20%与40%电量组比较无统计学意义，这说明20%及40%电量组在治疗结束后直至4周时，认知功能的损伤均比对照组轻，且40%电量组与20%电量组对认知功能的损伤无差异。

本研究发现MECT会导致认知损害与大部分研究结果一致^[27,28]，但是具体机制不明确，有研究认为与MECT治疗后海马谷氨酸浓度升高有关^[28,29]，也有研究认为与MECT治疗导致皮质血流量减少，抑制海马等部位神经细胞活性有关^[30]。低电量MECT导致的认知损害较轻，其机制也不明确，可能与低电量MECT不引起癫痫发作，对皮质血流量和海马神经细胞活性的影响小有关。然而也有些研究认为MECT治疗后血脑屏障通透性增加，脑细胞氧含量提高，不仅不会引起认知功能障碍，反而可通过保护脑细胞功能而缓解认知障碍^[31,32]。

综上所述，不引起癫痫发作的低电量阈下MECT治疗抑郁症有疗效且对认知损伤轻，40%电量与标准电量相比疗效无差异，认知功能损伤轻；20%电量与标准电量相比疗效差，认知功能损伤轻。

本研究虽然提示了40%电量MECT与标准电量MECT疗效相当，且认知损伤会更小，但样本量较小，且时限只评估到8周，对更长的远期预后尚缺乏参考价值。本研究考虑到伦理学要求，所有研究对象均可联用抗抑郁药治疗，这在一定程度上可能影响本研究结果的正确性。希望今后在低电量MECT治疗抑郁症的长期预后方面，及MECT和抗抑郁药治疗之间的对照方面进行更加深入的研究。

参考文献（略）

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