【综述】抗精神病药疗效的脑影像学研究进展
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文章来源：中华精神科杂志,2020,53 (01): 49-54
作者：余玲芳 张晨
精神分裂症是一种病因未明的重性精神障碍，全球约1%的人罹患此病[1]，造成了极大的社会和经济负担。抗精神病药的使用是精神分裂症的主要治疗手段，但接受抗精神病药治疗的精神分裂症患者临床疗效不一，约70%的精神分裂症患者对抗精神病药治疗有效[2]，而最终59%的首次发病精神分裂症患者会再次入院[3]。由于缺乏预测药物疗效的客观指标，临床医生进行药物治疗时大多为"经验试错治疗"模式，效率低下。鉴于此，寻找指导药物治疗的客观生物标记成为亟须解决的问题。近年来，MRI因其非侵入性的优点，成为研究大脑功能活动、脑结构和脑网络的重要工具。具有不同临床特征的个体诸如在病程、临床表现以及对抗精神病药治疗反应等方面不同的个体，其脑影像表现并非完全一致，并且可能受抗精神病药的影响[4]。因此，许多学者对精神分裂症大脑MRI特点与后续抗精神病药治疗疗效之间的关系进行分析，试图寻找一种基于脑影像的抗精神病药疗效预测模型[5]，进而实现在个体水平上预测抗精神病药治疗的有效性。
一、抗精神病药疗效的结构MRI研究
结构MRI是较早应用于精神影像领域的磁共振技术，能提供大脑形态学方面的信息，包括脑灰质和脑白质的体积、皮质厚度以及大脑的沟回等，常用的研究分析方法包括基于体素的形态学测量方法（voxel-based morphometry, VBM）和基于表面的形态学测量法（surface-based analysis, SBA）。
VBM较多用于大脑灰质体积、厚度等的研究。认知功能的损伤是精神分裂症主要临床表现之一，其中工作记忆、注意力等是判断预后的常用临床指标，而背侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）与这部分认知功能有关。1项以DLPFC为靶点的研究显示未经过治疗的首次发病精神分裂症或分裂样情感障碍患者左侧DLPFC的灰质体积与1年后Strauss-Carpenter量表得分正相关，即左侧DLPFC的灰质体积能够较好地预测患者1年后的临床结局[6]。但该研究中并未对随访期间患者的治疗方案进行说明。有学者对纹状体-丘脑区域与抗精神病药治疗效果的关系进行研究，发现未经药物治疗的女性首次发病精神分裂症患者基线时双侧豆状核与纹状体的体积与抗精神病药治疗1年后的症状缓解程度正相关，但在男性患者中并未发现这种关系[7]。提示女性双侧豆状核与纹状体体积可能预测短期抗精神病药治疗结局。在1项双盲试验中，通过皮质模式匹配方法，研究者发现抗精神病药治疗有效者相较于治疗无效者，其基线时枕部皮质更厚且额叶皮质的非对称性更显著，该研究还发现在抗精神病药治疗有效者中，颞叶区域皮质越厚者症状越早缓解[8]。在另一项研究中研究者发现首次发病未用药精神分裂症患者在接受抗精神病药治疗2年后，其症状缓解情况与基线时右眶部皮质及左前额叶皮质变薄程度有关，且右眶部皮质越厚，主观副作用越严重[9]。提示利用首次发病患者特定区域的皮质厚度可以预测抗精神病药治疗的疗效以及副作用的严重程度。由于压力水平与精神疾病有关，而下丘脑-垂体-肾上腺轴是压力产生生物效应的生理基础之一，故有研究者对首次发病未用药精神分裂症患者的垂体体积进行研究，结果显示抗精神病药治疗12周后的疗效与基线时垂体体积有关，基线时垂体体积越大预示治疗效果更好[10]。1项针对棕榈酸帕利哌酮长效注射剂的研究显示，大脑总灰质体积越大的精神分裂症患者在接受24周棕榈酸帕利哌酮长效注射剂治疗后其症状改善越明显[11]，但是该研究所纳入的研究对象并非未用药的首次发病精神分裂症患者，因而无法排除先前抗精神病药治疗给研究结果带来的干扰。
SBA可重建大脑皮质三维结构并进行分析，能较好地反映大脑褶皱信息。Palaniyappan等[12,13]先后使用该技术在JAMA Psychiatry和Schizophrenia Bulletin上发表了关于大脑皮质褶皱与抗精神病药治疗效果关系的研究。其中1项研究显示，后续抗精神病药治疗无效的首次发病精神分裂症患者在基线时大脑双侧脑岛、左额叶、右颞叶区域的皮质褶皱即明显少于后续抗精神病药治疗有效的首次发病精神分裂症患者。另一项研究进一步探索基于大脑褶皱的脑结构连接组学与预后的关系，发现抗精神病药治疗无效者在基线时大脑脑区之间的连接弱于治疗有效者。大脑皮质褶皱模式反映了早期皮质之间以及皮质与皮质下结构连接的情况，因此以上研究提示患者抗精神病药治疗疗效或许与大脑的早期发育异常有关。
上述研究的靶点多基于公认的精神分裂症发病机制、临床表现、抗精神病药作用机制等确立，一方面为预测抗精神病药治疗效果提供线索，另一方面将有助于我们更好地理解精神分裂症病理生理机制以及抗精神病药作用机制；见表1。
二、抗精神病药疗效的弥散张量成像研究
传统的MRI能在宏观解剖水平反映大脑白质的异常，但无法对异常的白质纤维束进行精确的定位。而弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）技术能无损地测量脑组织中水的弥散各向异性，可反映活体组织的细微结构特征。目前，DTI技术实现了对大脑解剖连接的重建、可视化显示以及量化分析，为精神疾病的研究提供了更为丰富的影像信息。其中，各向异性分数（fractional anisotropy, FA）是DTI技术常用的指标之一，反映大脑白质结构完整性、神经纤维连接以及神经传导功能等信息。
已有关于精神分裂症的DTI研究表明精神分裂症患者临床表现的复杂性或许与白质完整性损害、结构连接异常有关[14,15,16]。进一步研究显示未经药物治疗的首次发病精神分裂症患者接受抗精神病药治疗后，左上纵束的FA值随阳性症状的改善而变化[17]，而右皮质脊髓束区域的FA值的变化与氨磺必利的使用剂量成正相关[18]。提示抗精神病药作用机制或许与大脑白质有关。
为探索白质完整性在预测抗精神病药治疗效果中的作用，有研究者以未经药物治疗首次发病精神分裂症患者为研究对象，发现基线时多个脑区的FA值与后续抗精神病药治疗效果相关，涉及的纤维以联络纤维、连合纤维以及部分投射纤维最为突出[19]。另有学者研究了白质纤维完整性对氨磺必利治疗效果的预测作用，发现基线时精神分裂症的额叶-颞叶-边缘叶区域白质完整性缺损与氨磺必利治疗8周后阳性症状的缓解有关[20]。而另一项研究对首次发病精神分裂症患者采用帕潘立酮缓释剂治疗，发现基线时胼胝体、放射冠、内囊、外囊、上纵束、额叶-颞叶区域的FA值与治疗8周后PANSS得分负相关，且治疗效果好的患者与治疗无效患者相比，其基线时额叶-颞叶区域的FA值更低[21]。此外，Crossley等[22]采集了76例首次发病精神病性症状患者的基线DTI以及临床评估数据，对其进行为期12周的抗精神病药随访治疗后使用PANSS判定症状缓解与否，对基线DTI采用图表分析，发现基线时大脑结构网络全局效率更高者在12周的抗精神病药治疗中得到了更好的效果。
以上结果提示精神分裂症在起病时的FA值以及部分脑网络拓扑属性的异常可作为治疗前预测抗精神病药治疗效果的指标之一，详见表1。
三、抗精神病药疗效的功能MRI研究
狭义脑功能MRI指血氧水平依赖功能磁共振成像（blood oxygenation level dependent-functional magnetic resonance imaging, BOLD-fMRI），是基于神经元活动所致的血流动力学变化的脑成像技术，多用于认知神经科学领域，按被检者接受检查时是否执行认知、情绪任务可分为静息态功能MRI和任务态下功能MRI。由于静息态功能MRI无需复杂的试验设计，实际应用更为简便且易于被精神分裂症患者接受，故近几年持续受到研究者的关注。
已有研究表明精神分裂症大脑功能连接与功能网络存在异常[23]，其与疾病的病程、抗精神病药治疗效果有关，且这种异常可能会受抗精神病药的干预而变化，在临床上表现为症状的改变[24,25,26]。McNabb等[27]依据对抗精神病药治疗反应将精神分裂症分为以下3种类型进行分析：一线治疗敏感者即一线第2代抗精神病药治疗有效者；难治性精神分裂症即至少接受2次6~8周不同的第2代抗精神病药规范治疗后无效但氯氮平治疗有效者；超难治性精神分裂症即至少接受2次6~8周不同的第2代抗精神病药规范治疗后无效且氯氮平治疗也无效者。该研究发现这3种类型的精神分裂症患者大脑3个子网络即小脑-额叶、杏仁核-额叶-颞叶以及额叶-顶叶的平均功能连接强度均弱于健康对照者，且3组之间存在差异即超难治性精神分裂症平均功能连接强度最弱，难治性精神分裂症次之，一线治疗敏感者最强。但该研究并未在治疗前对患者进行MRI扫描，故无法告知以上功能连接差异是否在治疗前即存在。而另有研究显示治疗前精神分裂症不同脑区之间的功能连接情况与后续抗精神病药治疗结局有关[28,29,30]，其中，左前海马区和左侧前扣带回皮质以及右侧尾状核之间的连接强度、左后侧海马区域与左侧听觉皮质之间的连接强度、腹侧被盖区/中脑与背侧前扣带回皮质之间的功能连接强度以及默认模式网络的子网络之间的功能连接强度与后续抗精神病药治疗效果正相关，而右侧前海马和舌回之间的连接强度、腹侧被盖区/中脑与默认模式网络之间的连接强度、锚定于额顶部皮质与皮质下的中央执行网络的功能连接和抗精神病药治疗效果负相关。Sarpal等[31]纳入了41例首次发病精神分裂症患者作为学习队列，利用其基线纹状体功能连接发现了预测抗精神病药治疗疗效指数，随后在推广队列中也同样发现基线时纹状体功能连接与后续抗精神病药治疗疗效之间的联系，提示纹状体在判断抗精神病药预后中的作用。此外，机器学习因其可构建预测模型进而在个体水平判断预后的优势，在精神医学中的应用也逐渐增多。Cao等[5]对首次发病未用药的精神分裂症患者进行了10周的随访研究，期间予以利培酮治疗，该研究利用机器学习中的支持向量机方法建立了基于基线静息态下大脑功能连接的抗精神病药治疗疗效预测模型，能在个体水平预测抗精神病药治疗疗效且具有较高的灵敏度和特异度，这不仅为高精准疗效预测模型研究带来了极大信心，也进一步表明了功能连接在抗精神病药疗效预测中的巨大价值；见表1。
四、抗精神病药疗效的磁共振波谱（magnetic resonance spectrum，MRS）研究
精神分裂症神经生化基础方面的研究主要围绕多巴胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸、5-羟色胺等几个方面的假说，但以往相关研究多为尸检研究，具有一定局限性。而MRS作为一项新兴技术，实现了无创性观察活体组织代谢及生化变化，为研究精神分裂症代谢及生化带来极大便利。针对精神分裂症的研究主要采用氢质子波谱，测量的分子主要为N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate, NAA）、肌酸（creatine, Cr）、谷氨酸（glutamate, Glu）、谷氨酰胺（glutamine, Gln）以及胆碱复合物（choline, Cho）等。其中，NAA被认为是神经元的标志物，其含量可反映神经元的数量及其功能。而肌酸为能量代谢产物，含量较稳定，因此常作为其他代谢物信号强度的参照物。Cho则与细胞膜磷脂的合成与分解有关，其变化可反映细胞膜降解情况。
现有MRS研究表明精神分裂症的NAA水平在诸多脑区存在异常，其中丘脑NAA水平低于健康人群[32]，并且其含量随着病程慢性化而降低得更为显著[33]。而首次发病精神分裂症患者左侧DLPFC的NAA/Cr比值下降与认知功能缺损有关[34]。多数研究所使用的3 T及以下场强的MRI难以将Glu与Gln的峰值区分开，因此报道结果常常为两者的混合峰值。1项使用7 T MRI的研究显示前扣带回皮质（anterior cingulate cortex, ACC）的Glu和NAA水平的降低在精神分裂症早期即存在[35]。而另一项研究表明首次发病精神病性症状患者纹状体的Cho和Glu水平升高[36]。提示脑代谢物水平或许可以作为精神分裂症的生物学标志。进一步的研究表明首次发病精神分裂症治疗前大脑代谢物水平与后续抗精神病药治疗效果有关。其中，Egerton等[37]对71例首次发病未用药的精神分裂症患者进行了4周的随访研究，在4周的氨磺必利治疗前后均对患者进行临床评估并采集其MRS数据，结果显示治疗前ACC的Glu/Cr越高预示着更严重的症状以及后续抗精神病药治疗效果不佳。另外的研究者则发现海马的NAA/Cr越高，预示着后续抗精神病药治疗后精神病性症状得到缓解的几率越大[38]。此外，研究还表明抗精神病药能改变大脑内代谢物水平，其中NAA/Cr治疗后升高[39]，尤其是DLPFC区域[40]，并且治疗结局不同，其大脑代谢物水平也存在差异，治疗后症状改善的患者相比于健康对照以及治疗无效的精神分裂症患者，其ACC的Glu和Gln水平更高[41,42]。
以上研究表明MRS能从分子水平帮助理解精神分裂症的发病机制与抗精神病药作用机制，且在抗精神病药治疗疗效预测模型方面有潜在价值；见表1。
五、总结与展望
精神分裂症的MRI研究逐年增多，但是研究结果缺乏特异性。许多精神分裂症中异于健康对照的MRI表现在其他精神障碍如抑郁症、双相障碍、创伤后应激障碍等中同样存在[43,44]。未来研究应寻找精神分裂症区别于其他精神疾病的特异性MRI特征，促进精神分裂症的生物学识别。在抗精神病药疗效预测方面，皮质厚度、脑区之间的结构与功能连接以及神经递质含量等影像学指标的特定异常模式有望在构建特异性抗精神病药治疗疗效预测模型中发挥作用。如Cao等[5]将fMRI技术与机器学习技术相结合，构建出的疗效预测模型的灵敏度为88.0%和特异度为76.9%，但结果仍有待大样本研究进行确认。此外，虽然目前许多研究表明大脑治疗前结构与功能的异常在预测后续抗精神病药治疗疗效方面发挥着一定的作用，但是研究成果与实际临床应用之间还存在差距。实现科研成果向临床转化的阻碍主要存在于以下几方面：第一，精神分裂症是一组重性精神障碍，复杂多样的精神症状背后必定存在着不同模式的结构、功能的异常，且大多数研究并未对起病时间进行限制，而这极可能是影响大脑结构与功能的一个重要因素，因此研究纳入的患者异质性较大；第二，首次发病未用药的精神分裂症样本不易获得，因此大多数研究都受到样本量的限制，影响结果的统计效能；第三，大多研究只得出了组间的差异，而未能在个体水平上检验预测结果。此外，某些技术方法本身即带有局限性，如结构MRI中模板的选取。为解决这些问题，以后的研究可从增大样本量（例如进行多中心研究），以及利用机器学习等技术将研究结果转化为具体化的预测模型等方面进行改善。此外，加强对精神分裂症病理生理机制的研究也将有利于脑影像的发展。综上，脑影像作为内表型，在精神分裂症个体化疗效预测模型方面表现出巨大潜力，若能克服现有障碍，将其运用于临床，将是精神分裂症走向精准治疗的一大飞跃。
参考文献（略）
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