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【综述】精神分裂症患者血脑屏障损伤研究进展

弋淑 等 中华精神科杂志 2022-04-17

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文章来源:中华精神科杂志,2020,53 (01): 55-58

作者: 弋淑 许秀峰 程宇琪


摘要大量研究显示精神分裂症患者存在广泛的脑结构损伤及功能紊乱,另有研究表明,精神分裂症患者可能存在血脑屏障受损,包括神经影像学等一些新的技术已被用于血脑屏障损伤的相关研究中,但应用于精神分裂症中研究的仍较少。我们旨在针对精神分裂症患者血脑屏障损伤的检测方法、损伤机制、免疫学及与抗精神病药影响有关方面的研究进行综述,以进一步理解血脑屏障损伤在精神分裂症发病机制、诊断及治疗方面的作用。



精神分裂症是一组病因不明的重性致残性精神疾病,具有认知、思维、情感、意志等方面的显著异常,主要症状包括幻觉、妄想等阳性症状及懒散、孤僻、情感淡漠等阴性症状,涉及遗传、神经发育、神经生化、环境、炎症等多方面机制;越来越多的研究表明,血脑屏障的破坏可能在精神分裂症、抑郁症等重型精神障碍病理机制中有重要作用,因此,精神分裂症患者的脑结构破坏与功能紊乱受到广泛关注,但具体损伤机制尚不明确。血脑屏障是由脑微血管内皮细胞组成的对物质有选择性通过的动态界面,包括脑微血管系统的神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、周细胞和内皮细胞等的聚集,构成神经血管单元(neurovascular unit, NVU)的一部分[1],为大脑提供必需的营养,限制血液与大脑之间的物质交换,提供神经元发挥功能的媒介[2]。本文中回顾了有关精神分裂症血脑屏障结构和功能的研究,如尸检、血清生物标志物、脑脊液生物标志物和神经影像学研究,结果表明精神分裂症中血脑屏障功能障碍可能与破坏的神经元和突触功能、炎症分子的渗透性增加、谷氨酸稳态受损、抗精神病药的作用以及抗精神病药抗性形成等多方面有关[3]。当血脑屏障受损或通透性增高时,外周血与脑脊液环境稳定性遭到破坏而致病,但血脑屏障通透性不仅与疾病状态相关,随年龄增长其通透性也增加,因此测量血脑屏障通透性并不容易。


一、精神分裂症患者的血脑屏障检测方法与进展

目前在体检测血脑屏障的方法仍然有限,主要以生化检测为主,通常认为脑脊液/血清白蛋白比值是检测血脑屏障破坏的金标准,由于检测需要有创性抽取脑脊液,因此新的无创性影像学技术受到重视。


1.血脑屏障损伤的生化检测:
脑脊液/血清白蛋白比值(albumin quotient, QAlb):目前获得认可的检测血脑屏障功能的方法为QAlb,正常情况下脑脊液中白蛋白含量极低,约比血液中浓度低200倍[1],若血脑屏障受损,其通透性增加,外周血中白蛋白及其他大分子进入脑脊液使QAlb升高。1项关于精神分裂症血、脑脊液免疫球蛋白的研究表明,除外受试者本身年龄相关影响因素后,研究组29%的患者中可检测到QAlb升高,提示患者出现了血脑屏障功能障碍[4],但该检测方法具有侵入性,对于精神分裂症患者而言可行度较低,且QAlb值并非特异性指标,易受脑脊液生成、循环量等因素影响,不能可靠地反映血脑屏障的渗透性。

钙结合蛋白S100B:S100B是一组低分子量的酸性钙结合蛋白,多由星形胶质细胞和少突胶质细胞分泌,广泛分布于中枢神经系统,但外周血中S100B浓度难以测出,在神经精神疾病状态下,血脑屏障通透性增高,导致外周血中S100B浓度增高,因此,该蛋白有望成为反映血脑屏障通透性及疾病严重程度的标志物。有研究显示,与对照组相比,精神分裂症患者血清S100B浓度显著增加[5]。但也有研究者提出,S100B由几种脑外组织分泌,其中包括脂肪组织,因此作为血脑屏障通透性标志物的有效性应重新考量。

2.神经影像学技术应用于血脑屏障功能的检测:
MRI技术在20世纪80年代初应用于临床,1984年Smith等首次将MRI应用于精神分裂症的研究,大量的神经影像学研究表明,精神分裂症患者大脑结构异常一致,包括内侧颞叶、左后颞上回体积减少[6],但神经影像学研究对精神分裂症患者血脑屏障通透性的评估仍较少。动态对比增强磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI)作为近年来发展的新技术,是一种通过造影剂静脉注射前后的局部组织成像对比来反映局部组织微循环灌注情况的磁共振检查方法,通过DCE-MRI可实现血脑屏障功能的检测,使用轧喷酸葡胺作为造影剂,通过连续摄像获取组织信号强度,计算造影剂通过血脑屏障的时间及通过率,定量评估血脑屏障通透性有助于检测细微的血脑屏障异常[7],但这些尚未应用于精神疾病患者。DCE-MRI可以测量常规成像不可测量到的血脑屏障泄漏情况[8]。Varatharaj等[9]研究表明在血脑屏障通透性的测量技术中,利用数学模型,每克脑组织的速率常数为Ki,利用动脉及脑实质内造影剂的浓度,可以测量血脑屏障漏失量,选取多发性硬化(multiple sclerosis, MS)患者为研究组进行DCE-MRI,因为从大量研究的组织学上已经确定,灰质(grey matter, GM)中的血管密度高于白质(white matter, WM),校正年龄因素后将测量的Ki与已知结论进行比较,得到已知观点相符合的结论:健康个体灰质比白质的Ki更高,GM/WM脑血容量(cerebral blood volume, CBV)比值接近于组织学确定的GM/WM血管密度比值,多发性硬化患者的Ki较健康人更高,利用该方法测得的GM/WM、CBV比值与文献相符,应用DCE-MRI证实了多发性硬化患者的血脑屏障损伤。这为DCE-MRI测量所得的Ki代表血脑屏障的渗透功能提供了证据。

3.其他可能反映血脑屏障损伤的检测:
神经系统疾病如脑炎、多发性硬化、视神经脊髓炎等以及精神疾病如精神分裂症、抑郁症等,已被证实存在外周血及脑组织炎性介质包括细胞因子、淋巴细胞、巨噬细胞、补体等升高。一些研究显示,精神分裂症患者的血液及脑脊液中炎性细胞因子水平明显升高,表明血脑屏障功能存在障碍,因此血脑屏障功能可通过血液、脑脊液炎性细胞因子水平间接反映。神经炎症激活小胶质细胞,进而分泌白细胞介素(interleukin, IL)-1α、IL-1β、IL6和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α等细胞因子,破坏血脑屏障内皮功能,这些细胞因子水平在精神分裂症患者血液中升高[10],当精神症状消失,细胞因子迅速降低。

部分精神分裂症患者脑海马可见CD3+T淋巴细胞、CD20+B淋巴细胞和人类白细胞DR抗原(Human leukocyte antigen DR, HLA-DR)小胶质细胞富集[11]。Cai等[12]关于精神分裂症炎性细胞的研究表明,精神分裂症患者可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM1)水平显著升高,且额叶皮质中促炎细胞因子mRNA升高,部分精神分裂症患者脑实质中检测出CD163+巨噬细胞,但精神分裂症患者与对照者之间CD14、CD16和CD163等免疫细胞标志物的转录水平差异无统计学意义。有研究显示38%的精神分裂症患者背外侧前额叶皮质(dorsallateral prefrontal cortex, DLPFC)和眶额皮质中IL-1β、IL-6、IL-8和丝氨酸蛋白酶抑制剂(SERPINA3)的mRNA水平显著增加[13,14]


二、精神分裂症血脑屏障异常的机制研究

目前对血脑屏障损伤的机制研究仍处于探索阶段,近年来较多的假说包括离子通道、药物转运蛋白的功能障碍、紧密连接的渗漏、管腔黏附分子的上调及白细胞的黏附和迁移增加等。


1.神经炎症:
神经炎症作为精神分裂症病理生理学的一部分,越来越多地被认为是疾病发病机制的重要因素,其特征为中枢神经系统炎症介质较高转录,小胶质细胞过度活化,谷氨酸能受体抑制,导致皮质突触数量减少和神经元凋亡[15]。越来越多的证据表明,外周免疫系统也可以影响脑功能[16],全身性炎症及大脑中的炎性细胞因子通过通透性增高的血脑屏障在中枢神经系统发挥作用,涉及先天性及适应性免疫反应过程,影响情绪、认知和行为,并与精神症状的病因学有关[17]。神经系统的炎症反应在神经、精神系统疾病中已受到广泛关注,免疫反应在中枢神经系统保持稳态的过程中起着至关重要的作用,神经系统免疫反应的相关研究对神经精神病学的病因及治疗方面有重要意义;近年来神经免疫相关研究表明,不仅神经炎性疾病如多发性硬化、自身免疫性脑炎等,包括精神分裂症、抑郁症、双相情感障碍等,都存在类似的影响中枢神经系统的免疫系统失调过程,常见的机制包括小胶质细胞、促炎细胞因子、自身免疫T细胞及血脑屏障功能的紊乱[18]

有研究显示,精神分裂症患者基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)和金属蛋白酶组织抑制剂升高[19]。近年来研究显示MMP-9对中枢神经系统具有负面影响,MMP-9在脑部疾病中的作用机制可能是其参与免疫、炎症反应,该反应与MMP-9加工和激活各种细胞因子和趋化因子的能力以及其对血脑屏障破坏的作用有关,白细胞渗入脑实质,从而促进了MMP-9在脑部疾病中的作用[20]。在各种刺激下,大脑中MMP-9 mRNA和蛋白水平以及酶活性显著升高,血脑屏障受到损害,可能是由于脑细胞中MMP-9作用增强和白细胞对脑的浸润所致。

2.神经血管单元的异常:
神经血管内皮功能障碍与血脑屏障通透性过高密切相关。有研究表明,精神分裂症的氧化应激、神经血管内皮功能障碍可能是由脑灌注、脑微环境的稳态过程受损等机制形成,且血脑屏障的通透性破坏使有害的神经免疫信号和神经炎症反应持续存在,从而引起精神分裂症典型的认知、情感、行为等症状[21]。有研究表明,精神分裂症患者的前额叶和视皮质中毛细血管和神经血管单元细胞类型存在形态学差异,包括内皮细胞空泡变性、星形细胞足突和基底膜增厚[22]。Vostrikov等[23]的研究显示精神分裂症患者大脑中单位长度毛细血管少突胶质细胞数量减少,神经血管单元毛细血管外成分减少,血管周围神经胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)标记阳性的星形胶质细胞的数量减少[24],这些脑微血管的异常与精神分裂症的发病相关,间接证实了血脑屏障的结构异常,但其影响程度尚需进一步研究证实。

1项关于血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的研究显示,精神分裂症患者血浆VEGF、细胞间黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1, ICAM-1)和血管细胞黏附分子-1(Vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)的水平明显高于健康对照者[25],血管内皮生物因子的聚集可能有助于增加炎性介质的跨内皮迁移,增加外周免疫细胞向中枢神经的聚集,造成中枢神经系统炎症状态,可能导致内皮细胞激活,血脑屏障通透性异常。

水通道蛋白-4(aquaporin-4,AQP4)是中枢神经系统中含量最丰富的一类水通道蛋白,主要表达于血脑屏障、软脑膜下和室管膜下区域的星形胶质细胞足突。最近的研究表明AQP4抗体是致病性的,导致星形胶质细胞选择性破坏及功能障碍,从而导致血脑屏障功能异常[26]

3.神经递质的影响:
谷氨酸是大脑中主要的兴奋性神经递质,已有研究证实,N-甲基-D天冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂可以诱发精神分裂样症状[27]。谷氨酸依赖性神经递质的紊乱已在精神分裂症等多种精神疾病中得到证实,通过磁共振光谱研究谷氨酸水平的荟萃分析结果表明,基底节和颞叶的谷氨酸和谷氨酰胺水平升高[28],血脑屏障的谷氨酸稳态异常可能导致精神障碍,当谷氨酸调节受损时,可能导致区域血脑屏障通透性改变[29]


三、抗精神病药与血脑屏障功能的关系

抗精神病药常见副作用包括锥体外系副反应、迟发性运动障碍、心血管系统、物质代谢等,目前临床常用的抗精神病药仍然治疗效果不理想、生物利用度较差,然而抗精神病药对于血脑屏障的作用通常表现为双向的关系。


一方面,由于中枢神经系统血脑屏障结构的存在,抗精神病药需穿过血脑屏障作用于大脑,血脑屏障限制了药物通过及作用于大脑的剂量,对中枢神经系统起到保护作用的同时,导致抗精神病药脑部输送受限,因此临床常用的抗精神病药常规剂型不能将药物直接有效地递送至大脑[30]。P-糖蛋白可表达于星形胶质细胞,血脑屏障中的P-糖蛋白可将流经的药物、毒素等物质主动泵回血液,防止有害物质脑内积聚;氯氮平等多种抗精神病药是P-糖蛋白抑制剂,能在一定程度上增加通过血脑屏障的药物浓度,对治疗精神分裂症具有优异的效果。


另一方面,抗精神病药可能会对血脑屏障通透性产生不良影响。Elmorsy等[31]对抗精神病药作用的体外模型研究表明,目前临床常用的多种抗精神病药如氯氮平可能会引起血脑屏障内皮细胞的细胞毒性作用和细胞凋亡,并损害屏障功能,这可能是精神抑制药相关性脑水肿和精神抑制恶性综合征的病因学基础。


此外,多种抗精神病药如氟哌啶醇可降低精神分裂症患者的IL-1β、IL-6及TNF-α等炎性细胞因子水平[32];喹硫平是第2代抗精神病药,通过对5-羟色胺、多巴胺受体拮抗起到抗精神病症状的作用。1项针对喹硫平在高血脑屏障通透性状态下的作用研究显示,喹硫平与MMP-9具有热力学上的有利结合,在人脑血管内皮细胞中,喹硫平减弱了单层通透性,该研究表明喹硫平治疗可能具有新颖的抗炎特性,并在动物模型中被证实可通过维持紧密连接的完整性从而显著降低血脑屏障通透性[33]


四、总结

精神分裂症的血脑屏障损伤的相关研究目前仍处于起步阶段,相关研究证据尚不充足,虽然精神分裂症已被证实存在脑脊液、免疫炎症、能量代谢、神经血管单元等方面的异常,但这些指标都缺乏特异性,可间接反映精神分裂症患者的血脑屏障损伤情况。目前此领域的研究缺乏直接证据,但血脑屏障损伤目前已成为新的研究关注点,而神经影像技术已被用于测量血脑屏障的通透性,且将应用于精神病学领域进一步研究精神障碍患者血脑屏障的损伤,作为未来研究的新方向,对血脑屏障损伤的检测及其损伤机制的研究将有助于我们进一步了解精神分裂症病理生理机制,探索血脑屏障成为治疗靶点的可能性,为发展抗精神病药治疗新方向提供依据。

参考文献(略)


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