【临床研究】皮质下灰质体积与氯胺酮抗抑郁作用的关系

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文章来源：中华精神科杂志, 2020,53(03) : 229-236

作者：周燕玲 郑伟 刘伟健 王成瑜 詹妍妮 蓝晓凤 张宾 李含秋 宁玉萍

摘要

目的

探讨氯胺酮治疗前皮质下灰质体积与氯胺酮抗抑郁作用的关系。

方法

纳入难治性或伴自杀意念的抑郁症患者45例，进行2周共6次氯胺酮静脉注射（0.5 mg/kg，3次/周）。采用蒙哥马利抑郁量表（Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, MADRS）及贝克自杀意念量表第一部分（Beck Scale for Suicide Ideation-part one，SSI-Ⅰ）评估抑郁症状及自杀意念。患者治疗前进行3.0T MRI扫描，采集得到的3DT₁数据采用Freesurfer软件进行自动化处理，计算皮质下灰质结构（海马、杏仁核、丘脑、尾状核、壳核、苍白球）体积，并与45名健康对照者（对照组）皮质下灰质体积进行比较。采用线性回归分析治疗前皮质下灰质体积与氯胺酮治疗后MADRS分数改变值及SSI-Ⅰ改变值的关系（改变值=治疗前分数-治疗后分数）。

结果

与对照组相比，抑郁症组双侧海马体积减小[左侧：（2 993±276) mm³比（2 785±263） mm³，F=12.928，P=0.001；右侧：（3 117±254）mm³比（2 949±270）mm³，F=8.217，P=0.005]。难治性患者治疗前右侧丘脑体积与6次氯胺酮治疗后MADRS分数改变值呈正相关（B=0.009，t=3.434, P=0.002）。

结论

难治性抑郁症患者治疗前右侧丘脑体积越大，氯胺酮抗抑郁效果越好；治疗前丘脑体积可能是氯胺酮抗抑郁作用的预测指标。

氯胺酮是一种非选择性N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，已经被证实具有快速强效的抗抑郁作用^{[1, 2, 3, 4, 5, 6]}。单次静脉注射0.5 mg/kg氯胺酮可对43.1%难治性抑郁症患者起到抗抑郁作用；抑郁症状在注射后2 h内可有效改善，效果可持续1周^[4]。短期内重复氯胺酮注射治疗（如2周内4~6次）可提高治疗有效率至70%左右，效果持续约1个月^[5, 6]。不论是单次还是短期内重复多次治疗，氯胺酮抗抑郁疗效在个体之间存在明显差异。因此，有必要确定疗效预测标记物，有助于在治疗前识别对氯胺酮治疗反应好的患者，提高疗效。

抑郁症患者脑结构改变主要定位于与情感加工有关的边缘-纹状体-皮质-丘脑神经环路^[7]。皮质下灰质结构如海马、杏仁核、丘脑、纹状体等与情绪症状密切相关^[8, 9]。既往研究报道抑郁症患者存在丘脑、海马、杏仁核等脑区体积减小，尾状核、壳核活动降低及丘脑活动增强的异常改变^[10, 11]。早期经过药物或电休克等有效治疗这些脑区体积减小可被逆转^[12]。氯胺酮抗抑郁作用也被认为与皮质下灰质结构有关。抑郁症患者进行单次氯胺酮治疗，治疗前海马、丘脑体积与氯胺酮抗抑郁疗效相关，并且可以逆转海马体积减小^{[13, 14, 15]}。基于以上线索，我们提出以下假设，皮质下灰质结构可能在氯胺酮抗抑郁中起到重要作用，治疗前皮质下灰质体积可能是重复多次氯胺酮治疗抑郁症的疗效预测指标。因此，我们通过对氯胺酮静脉注射治疗的抑郁症患者进行研究，探讨氯胺酮治疗前皮质下灰质体积与氯胺酮抗抑郁作用的关系。

对象和方法

一、对象

1.抑郁症组：

来自于国家重点研发计划精准医学研究项目中氯胺酮治疗抑郁症研究纳入的抑郁症患者，入组流程及研究方法见文献[16-17]。本研究纳入分析的是该项目于2016年11月至2017年12月在广州医科大学附属脑科医院（广州市惠爱医院）入组并且采集了MRI扫描数据的45例患者。入组标准：（1）年龄18~65岁，性别不限；（2）符合DSM-5中抑郁症诊断标准，并符合以下2种情况之一：（a）难治性：既往对2种以上的抗抑郁药足剂量、足疗程治疗无效，或（b）目前有自杀意念，贝克自杀意念量表（Beck Scale for Suicide Ideation，SSI）第4项或第5项任意一项≥2分；（3）入组时抑郁症状严重程度为中度以上，HAMD₁₇≥17分；（4）理解研究内容，愿意加入此项研究，并签署书面知情同意书。排除标准：（1）患有符合DSM-5诊断标准的其他重性精神障碍，包括器质性精神障碍、酒精及毒品依赖/滥用、精神分裂症、分裂情感障碍、双相障碍等；（2）患者目前伴有明确的幻觉、妄想等精神病性症状；（3）目前患有严重的不稳定的躯体疾病，如糖尿病、甲状腺疾病、高血压病、心脏病、窄角型青光眼等；（4）有头颅外伤、癫痫、痴呆等神经系统疾病病史；（5）尿毒理学筛查阳性；（6）妊娠或哺乳期妇女，或计划妊娠者；（7）MRI检查禁忌证。

2.对照组：

2015年10月至2017年12月面向广州社区招募健康人群建立了数据库。入组标准：（1）年龄18~65岁，性别不限；（2）目前临床症状、体征及相关辅助检查显示身体健康；（3）既往无精神疾病、颅脑外伤、脑器质性疾病及物质滥用病史；（4）理解研究内容并签署书面知情同意书。从中筛选了45名作为本研究对照组，筛选要求与患者性别、年龄、受教育程度、利手匹配。

本研究经广州医科大学附属脑科医院（广州市惠爱医院）伦理委员会审查批准通过，伦理批号：（2016）第（030）号。每名受试者均被详细告知试验的目的、过程以及可能存在的风险，经受试者同意后签署知情同意书。

二、方法

1.治疗方案：

盐酸氯胺酮注射液（福建古田药业有限公司）静脉注射，剂量为0.5 mg/kg体重，3次/周，连续2周，共6次，给药时间统一为上午。该用药方案在既往研究报道中有显著的抗抑郁作用，但未发现明显的药物不良反应及氯胺酮依赖情况^[5, 6]。

氯胺酮治疗前，所有患者精神科药物种类及剂量至少稳定维持4周，氯胺酮治疗期间不改变原精神科药物的种类及剂量，但不能合并巴比妥类药物和其他麻醉药品。如患者需要药物助眠，允许短暂性使用中短效苯二氮䓬类药如艾司唑仑、劳拉西泮、阿普唑仑，剂量等效于劳拉西泮≤4 mg/d。氯胺酮治疗结束后，主治医生可根据患者的临床情况调整药物。

氯胺酮静脉注射程序：（1）患者在治疗前8 h禁食；（2）治疗前开始监测体温、血压、脉搏、呼吸，每小时监测1次；（3）微泵静脉注射盐酸氯胺酮注射液，注射时间≥40 min；（4）氯胺酮注射期间及注射后30 min禁食；（5）氯胺酮注射期间及注射后30 min继续监护，以确保患者的安全。

2.临床症状评估：

采用蒙哥马利抑郁量表（Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, MADRS）评估患者的抑郁症状^[18]。MADRS包含10个条目，主要为抑郁核心症状。采用0~6级评分，分数越高表示抑郁症状越严重。抗抑郁治疗有效定义为治疗后MADRS减分率50%以上^[19]。在项目开始前，所有评分员进行量表一致性培训，MADRS一致性评分ICC为0.955。采用SSI第一部分（SSI-Ⅰ）评估自杀意念。SSI-Ⅰ包含5个条目，为患者自评量表；采用1~3级评分，分数越高表示自杀意念越强烈。自杀意念缓解定义为SSI-Ⅰ总分为5分，即5个条目均评定为无症状^[20]。MADRS、SSI-Ⅰ评估的时间点为患者治疗前24 h内、首次氯胺酮治疗后24 h及6次氯胺酮治疗后24 h（治疗前、24 h、13 d）。

3.MRI数据采集及预处理：

（1）数据采集：所有MRI扫描均在飞利浦3.0 T磁共振成像设备上完成。高分辨率3DT1加权序列使用以下参数：视野=256 mm×256 mm，重复时间=8.2 ms；回波时间=3.7 ms；翻转角=7°，层数=188，层厚=1 mm，体素大小=1 mm×1 mm×1 mm，饱和带=0，共计扫描时间652.9 s。（2）数据预处理：参照Martinos中心生物影像的操作过程^[21]，使用Freeview软件(FreeSurfer image analysis suitehttp://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/)查看感兴趣的区域。每个大脑半球皮质下灰质结构包括:尾状核、壳核、苍白球、丘脑、海马、杏仁核。使用Freesurfer软件对每个区域进行分割，然后计算分割区域的体积，使用自行编辑程序提取体积值，左右脑共生成12个体积数值做后续分析。

4.统计学处理：

采用一般线性模型比较抑郁症组与对照组各个脑区体积，协变量为年龄、性别、颅内体积。采用多重线性回归分析总样本治疗前皮质下灰质体积是否影响氯胺酮抗抑郁效果，自变量为两个模块，第一个模块为治疗前皮质下灰质结构（左右侧海马、杏仁核、壳核、苍白球、尾状核、丘脑其中一项）体积，第二个模块为需要校正的因素，如颅内体积、年龄、性别、是否为难治性、是否伴有自杀意念、抗抑郁药剂量、是否合并抗精神病药/心境稳定剂/苯二氮䓬类药物，因变量为24 h或13 d MADRS分数改变值（改变值=治疗前分数-治疗后分数）。考虑到总样本是由难治性和伴自杀意念患者组成，因此进一步对难治性患者及伴自杀意念患者单独分析治疗前皮质下灰质体积与24 h或13 d MADRS分数改变值的关系，采用统计学方法同上。另外，对伴自杀意念患者分析了治疗前皮质下灰质体积与24 h或13 d SSI-Ⅰ分数改变值的关系，采用统计学方法同上。应用SPSS 22.0统计软件进行数据统计分析。统计结果采用Bonferroni多重检验校正方法，检验水准为0.05/6=8.3×10^-3，6为脑区数。

结果

一、一般临床资料比较

本研究筛选抑郁症患者185例，符合入组条件并进入氯胺酮治疗的抑郁症患者77例。9例患者未完成6次氯胺酮治疗（撤回知情同意5例，自杀行为1例，疗效不满意3例），68例患者完成了6次氯胺酮治疗。68例患者中，45例成功采集了MRI数据者被纳入本研究统计分析。

45例患者全部为右利手，男16例（35.6%），女29例（64.4%），年龄（35.2±12.2）岁，受教育年限（12.0±3.2）年，病程（76.6±77.3）个月，体重指数（22.8±3.3） kg/m²。其中36例（80.0%）为难治性抑郁症，27例（60.0%）近2周伴自杀观念；6例（13.3%）共病广泛性焦虑障碍或强迫症；8例（17.8%）既往因精神疾病住院1次，3例（6.7%）住院2次及以上。目前服药情况：35例（77.8%）服1种抗抑郁药，10例（22.2%）服2种抗抑郁药，抗抑郁药转换为氟西汀等效剂量（44.5±23.1）mg/d。6例（13.3%）合并心境稳定剂，28例（62.2%）合并抗精神病药，24例（53.3%）合并苯二氮䓬类药。对照组全部为右利手；男21例（46.7%），女24例（53.3%），年龄（33.0±11.2）岁，受教育年限（12.0±2.9）年，体重指数（22.1±2.8） kg/m²。抑郁症组与对照组年龄（t=0.907,P=0.367）、性别（χ²=1.147,P=0.284）、受教育年限（t=-0.034,P=0.973）及体重指数（t=1.024,P=0.309）比较差异无统计学意义。

抑郁症患者在24 h、13 d MADRS分数下降分别为（8.9±10.1）、（17.0±10.2）分，伴自杀意念患者在24 h、13 d SSI-Ⅰ分数下降分别为（4.0±3.3）、（4.4±3.0）分，见表1。抗抑郁治疗有效率分别为24.4%（11/45）、62.2%（28/45），自杀意念缓解率分别为44.4%（12/27）、55.6%（15/27）。

二、抑郁症组与对照组皮质下灰质体积比较

与对照组相比，抑郁症组双侧海马、双侧丘脑、双侧尾状核体积减小（P<0.05），通过Bonferroni多重校正后，患者双侧海马体积仍显著小于对照组（P<8.3×10^-3），见表2。

三、皮质下灰质体积与MADRS评分改变值的线性回归分析

抑郁症组患者双侧皮质下灰质体积与24 h MADRS评分改变值无相关性，见表3；右侧丘脑体积与13 d MADRS改变值呈正相关（P<8.3×10^-3）,见表4。

难治性患者双侧皮质下灰质体积与24 h MADRS改变值无相关性，见表5；右侧丘脑体积与13 d MADRS改变值呈正相关（P<8.3×10^-3），见表6。

伴自杀意念患者双侧皮质下灰质体积与24 h及13 d MADRS改变值无相关性，见表7,8。

四、皮质下灰质体积与SSI-Ⅰ分数改变值的线性回归分析伴自杀意念患者双侧皮质下灰质体积与24 h及13 d SSI-Ⅰ改变值无相关性，见表9,10。

讨论

氯胺酮作为一种麻醉剂已经在临床上使用四十余年，近十多年来众多研究证实它具有快速强效抗抑郁作用。本研究中，抑郁症患者首次及6次氯胺酮治疗有效率分别为24.4%及62.2%；伴自杀意念患者在首次及6次氯胺酮治疗后自杀意念缓解率为44.4%及55.6%，提示氯胺酮抗抑郁、抗自杀作用在个体之间仍存在显著差异。

越来越多的研究显示，抑郁症患者存在脑结构异常， 其中海马体积减小在脑结构影像学研究中获得较为一致的结论^[10,22, 23]，其他脑区如前额叶皮质、杏仁核、丘脑、纹状体等也存在萎缩现象^[10,23, 24]。患者病程、反复发作次数及病情严重程度等与脑灰质异常程度相关^[23, 24]。本研究中主要是难治性或伴自杀意念抑郁症患者，存在双侧海马体积明显减小；Bonferroni多重校正前患者双侧丘脑和尾状核体积比对照组减小，但是经过多重校正后P值无统计学意义，提示本研究中抑郁症患者丘脑和尾状核萎缩处于临界值，样本量偏小对该结果可能有影响。

本研究结果显示，难治性抑郁症患者治疗前右侧丘脑体积与6次氯胺酮抗抑郁作用相关，其他皮质下灰质体积与抗抑郁、抗自杀作用无相关性。既往已有研究从脑结构神经影像学角度探索氯胺酮抗抑郁疗效预测指标。Abdallah等^[13]研究显示，难治性抑郁症患者在单次氯胺酮静脉注射治疗前左侧海马体积越大，治疗后MADRS分数下降越多，而右侧海马体积与MADRS分数变化值无此相关性，提示左侧海马体积大可能是氯胺酮抗抑郁疗效好的预测指标。Niciu等^[14]研究显示，难治性抑郁症患者在单次氯胺酮静脉注射治疗前、治疗后60 min、230 min、24 h及1周分别采用MADRS评估抑郁症状，并在治疗前进行杏仁核、丘脑及海马的MRI扫描，结果显示，治疗前的杏仁核、丘脑及海马体积与任何随访时间点评估的MADRS减分率无相关性；进一步根据脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)基因型将患者分为val/val及met携带者亚组，发现val/val患者双侧丘脑体积与230 min MADRS减分率无相关性；met携带者双侧丘脑体积与230 min MADRS减分率呈正相关（P<0.05），提示治疗前丘脑体积与BDNF基因型结合可能是氯胺酮抗抑郁效果的生物标记物。

本研究结果发现，右侧丘脑体积越大，6次氯胺酮抗抑郁效果越好，这与既往单次氯胺酮抗抑郁治疗研究结果不一致。丘脑作为情感加工神经环路的重要部位，既往研究发现抑郁症患者丘脑存在微观结构、灌注、代谢及功能活动异常^[11,25]。另外，抑郁症模型动物研究提示反复压力应激会损伤谷氨酸神经突触，导致细胞外谷氨酸浓度增加，产生神经毒性作用，进而导致棘突密度下降及树突缩小^[26]。动物研究发现氯胺酮具有快速逆转神经结构异常的作用，在注射后24 h可观察到突触强度恢复正常。Autry等^[27]也发现注射氯胺酮30 min后脑内BDNF蛋白表达水平升高。以上说明氯胺酮快速抗抑郁作用与脑内神经突触快速恢复正常有关。治疗前神经突触受损不严重的患者神经储备更好，对氯胺酮反应较好。这可能与本研究结果提示的治疗前丘脑体积越大氯胺酮抗抑郁效果越好有关。我们前期研究发现的治疗前认知功能较好患者的氯胺酮抗抑郁疗效更好，可能也是因为与认知功能相关密切的脑区受损程度较轻，这部分患者更能获得好的治疗反应。

本研究存在以下局限性：第一，氯胺酮治疗抑郁症患者为单臂开放性研究设计，缺少安慰剂对照组，可能会造成评估者主观偏倚影响评估结果。第二，患者在研究期间仍服用原来的精神科药物，可能对皮质下灰质结构有影响，因此该结果不一定能够代表氯胺酮单药治疗的结果，今后需要纳入未服药抑郁症患者及设计安慰剂对照组进行分析。第三，抑郁症患者大脑结构的变化在短期内可能不会非常显著，fMRI能提供敏感、客观精确的大脑信息评价，可能更加适用于氯胺酮作用于大脑的机制研究，未来需要结合fMRI分析脑内活动。第四，本组患者样本量偏小，由难治性和伴自杀意念患者组成，并且6例患者共病广泛性焦虑症或者强迫症，样本同质性欠佳。考虑到临床上难治性患者和伴自杀意念患者更需要快速强效的抗抑郁、抗自杀作用药物，本研究同时纳入了具有上述两种特征的患者进行研究，未来需要在样本量扩增基础上进行分层分析进一步验证本结果。

综上所述，本研究分析了6次氯胺酮静脉注射治疗的抑郁症患者皮质下灰质体积与氯胺酮抗抑郁疗效的关系，结果显示难治性抑郁症患者治疗前右侧丘脑体积越大，氯胺酮抗抑郁疗效越好。该结果对于进一步探索氯胺酮抗抑郁作用机制及明确疗效预测标记物可能有一定参考作用。

临床试验注册：中国临床试验注册中心（ChiCTR-OOC-17012239）

Trial registration: Chinese Clinical Trial Registry (ChiCTR-OOC-17012239)

参考文献（略）

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