【临床研究】抑郁症愉快感缺失的脑电反馈负波特征

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文章来源：中华精神科杂志, 2020,53(03): 237-242

作者：吴海燕 王心羽 高晨阳 洪祥飞 丁蕾 钱禛颖 张慧凤 沈婷 彭代辉

摘要

目的

分析抑郁发作患者愉快感缺失的临床特征及其脑电生理机制。

方法

采用时间性快感体验量表（Temporal Experience of Pleasure Scale, TEPS）评估抑郁症组（20例）、双相障碍Ⅱ型抑郁发作组（14例）和健康对照组（19名）的期待性(anticipatory)愉快体验 (TEPS-A)和消费性(consummatory)愉快体验( TEPS-C)，并采用汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale, HAMD）、痴呆简易筛查量表（Brief Screening Scale for Dementia, BSSD）评估被试者的临床特征；3组被试者按照指导语完成赌博试验，同时记录连续脑电，分析事件相关电位中的反馈负波（feedback negativity）波幅。

结果

（1）与健康对照组相比，两患者组TEPS总分、TEPS-A和TEPS-C评分均显著降低（P<0.01）。（2）抑郁症组反馈负波波幅[（-0.138±2.562） μV]低于健康对照组[（-2.569±2.598） μV]和双相障碍Ⅱ型抑郁发作组[（-2.251±0.954） μV]，均P<0.05；在获得货币时，抑郁症组赢钱相关的事件相关电位波幅低于双相障碍Ⅱ型抑郁发作组和健康对照组（均P<0.05）；在损失货币时，3组输钱相关的事件相关电位波幅差异无统计学意义（P>0.05）。（3）Spearman相关分析显示，抑郁症组反馈负波波幅与消费性快感缺失评分呈负相关（r=-0.501，P=0.024）。

结论

抑郁发作患者存在期待性快感体验及消费性快感体验的下降；抑郁症患者对奖赏敏感度下降、反馈负波的波幅下调，双相障碍Ⅱ型抑郁发作患者反馈负波未出现类似改变，脑电改变提示了抑郁症愉快感缺失的部分机制。

愉快感缺失是抑郁发作的核心特征之一，临床上表现为对奖赏性活动丧失兴趣^[1]；DSM-5中，抑郁发作的兴趣减退和乐趣丧失与神经心理学的快感缺失相对应^[2]。“刺激-奖赏”理论认为，大脑对奖赏的反应中，对奖赏的期待和感受能力尤为重要^[3]，因此，部分学者将快感缺失划分为以动机缺失为标志的期待性快感缺失和以享乐为特点的消费性快感缺失两个方面^[4]。

研究人员使用具有奖赏机制的决策过程测量患者的快感缺失，在奖赏任务中，抑郁症患者表现出消极的认知特点，双相障碍抑郁发作患者也呈现出消极状态^{[5, 6]}，但两者抑郁发作时愉快感缺失的脑影像特征不同^{[7, 8, 9]}，其神经机制需要深入研究。反馈负波（feedback negativity）是测量奖赏敏感度的指标^{[10, 11]}，反映了神经系统对奖励预测的差异信号。既往研究显示，在赌博试验中，相较于健康对照，抑郁症患者反馈负波波幅显著下降^[6]，提示抑郁症患者对奖赏敏感度降低。然而，目前对抑郁症患者奖赏敏感度的电生理研究尚不充分，亦缺乏对抑郁症和双相障碍抑郁发作患者对奖赏脑神经反应差异的探索。我们采用事件相关电位（event-related potential，ERP）的方法探究抑郁发作患者在赌博试验中对货币奖赏和损失的脑电神经反应特征^[13]。

对象和方法

一、对象

患者组：2015年8月至2017年3月在上海市精神卫生中心门诊及住院部治疗的抑郁症和双相障碍Ⅱ型抑郁发作患者。入组标准：（1）年龄18~65岁，性别不限；（2）符合DSM-Ⅳ抑郁症或双相障碍Ⅱ型抑郁发作诊断标准；（3）24项汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale, HAMD₂₄）分≥20分；（4）痴呆简易筛查量表（Brief Screening Scale for Dementia，BSSD）评分>22分；（5）初中及以上文化程度，有足够的视听能力以完成研究必需的任务和检查；（6）右利手。抑郁症组入组20例，双相障碍Ⅱ型抑郁发作组入组14例。

健康对照组：社会招募，性别、年龄、受教育年限等资料与患者组匹配；BSSD评分>22分。共入组19例。

3组共同排除标准：（1）有电生理检查的禁忌；（2）躯体疾病、精神分裂症或物质滥用/依赖所致的抑郁发作；（3）存在显著影响目前精神状态的 DSM-Ⅳ轴Ⅱ类疾病（人格障碍和精神发育迟滞）；（4）妊娠及哺乳期妇女；（5）近6个月内使用过电休克或经颅磁刺激治疗；（6）神经系统变性疾病、脑外伤或脑血管病；（7）严重心、肝、肾功能不全及控制不良的糖尿病等躯体疾病史或药物依赖史者。

抑郁症组共入组20例，其中男8例，女12例；年龄19~65（40.9±18.9）岁，受教育年限7~16（11.8±2.6）年。双相障碍Ⅱ型抑郁发作组共入组14例，其中男8例，女6例；年龄19~62（31.3±12.4）岁；受教育年限9~16（13.5±0.53）年。健康对照组共入组19例，其中男8例，女11例；年龄20~64（37.1±0.1）岁；受教育年限7~16（12.5±2.6）年。3组年龄（F=2.318,P=0.254）、性别（χ²=0.695，P=0.347）和受教育年限（F=1.377，P=0.217）比较差异无统计学意义。

本研究通过上海市精神卫生中心医学伦理委员会审核批准（伦理批号：2015KY-03）；所有被试者或患者亲属了解本研究目的并签署知情同意书。

二、方法

1.诊断及量表评估：

由2名精神科医生依据DSM-Ⅳ标准对患者进行诊断，诊断一致率为100%；对被试者测评HAMD₂₄、BSSD和时间性快感体验量表（Temporal Experience of Pleasure Scale，TEPS）。TEPS为评估患者特质性愉快感缺失的量表^[12]，包含期待性（anticipatory）快感缺失量表（TEPS-A）和消费性（consummatory）快感体验量表（TEPA-C） 2个子量表。HAMD₂₄量表评定Kappa值为0.82。

2.赌博任务：

参考经典奖赏行为任务设计赌博任务^{[13, 14]}，使用E-prime软件在电脑上进行操作。试验开始，屏幕正中出现“准备”字样，1 000 ms后，屏幕正中出现1 500 ms的“+”作为注视点，随后出现完全一样的两扇门，被试者需在此时进行选择，左手食指选择左门，右手食指选择右门；如果5 s内未做出选择，系统会自动、随机进行选择；在做出选择的1 000 ms之后，出现反馈结果：符号“  ”代表获得0.5元钱，“  ”代表失去0.5元钱，符号持续2 000 ms，随后进行下一轮选择。正式范式包含40个试次，输赢概率均为50%。正式试验前，要求被试者练习10次。

3.ERP数据的采集与分析：

采用德国Brain Products公司的脑电记录仪，按国际10-20系统的64导Ag/AgCl电极帽记录连续脑电。以鼻尖为参考电极，额叶的AFz（64导脑电图的一个电极定位点）为接地电极，在右上眼角和左下眼睑分别放置眼电电极，并保持头皮与电极之间的阻抗小于5 kΩ。采样率为100 Hz。脑电信号的预处理在EEGLAB Matlab 工具箱^[15]和ERPLAB^[16]工具箱中进行。

连续脑电图信号首先被滤波至0.1~40.0 Hz（零相移巴特沃兹滤波器，滚降：12 dB/oct），通过一个50 Hz陷波器（脑电图数据处理时滤波器的一种）去除工频噪声；之后将连续数据降采样至250 Hz，并采用独立成分分析去除眼电干扰；随后，数据转换为双侧乳突平均参考。以反馈信号为零时刻点，将连续脑电图数据分段（-200~1 000 ms，以-200~0 ms为基线），得到与赢钱和输钱反馈锁时的两类脑电分段。

随后对脑电分段进行伪迹检测：（1）在任何脑电电极中，每个滑窗（窗长200 ms，步长50 ms）内的电压峰-峰差异均不超过100 μV；（2）任何脑电电极中，电压值均不超过±100 μV。不满足上述2条标准的试次均被标记为伪迹试次并被排除后续分析之外。预处理后，3组被试者中不含伪迹的赢钱和输钱试次数量分别为：健康对照组（赢钱：35.73±4.40；输钱：33.09±8.02）；双相患者组（赢钱：33.43±4.86；输钱：33.14±4.95）；抑郁症组（赢钱：32.68±5.29；输钱：32.50±6.00）。

对每位被试者相同类型的试次迭加平均得到赢钱和输钱分别对应的ERP波形，二者相减得到差异波。根据已有关于反馈负波的文献^[6,17]，我们选取250~350 ms作为反馈负波成分的测量时间窗，额叶-中央区（包含Fz、Cz、FCz、FC2）作为感兴趣区域。最后将该测量窗和感兴趣区域中的差异波幅值进行平均，作为反馈负波的振幅，用于后续统计分析。

4.统计学处理：

采用SPSS 23.0统计软件包对数据进行分析。3组年龄、受教育年限比较采用单因素方差分析，性别比较采用卡方检验。3组TEPS、TEPS-C、TEPS-A、BSSD、HAMD量表评分比较使用单因素方差分析；3组ERP-赢钱、ERP-输钱波幅比较采用单因素多元方差分析，反馈负波波幅比较采用单因素方差分析，采用图基检验（Turkey tests）进行事后比较，3组抑郁症严重程度（HAMD）与快感缺失严重程度（TEPS、TEPS-C、TEPS-A）的关系使用Pearson相关分析，ERP波幅（ERP-赢钱、ERP-输钱、反馈负波）与临床量表的关系使用Spearman相关分析，因为ERP波幅个体差异较大，存在个别异常值。

结果

一、3组临床资料的比较

与健康对照组比较，抑郁症组和双相障碍Ⅱ型抑郁发作组基线TEPS总分、TEPS-A评分、TEPS-C评分下降（均P<0.01），HAMD分数显著增高（P<0.01）；3组受试者在性别、年龄、受教育程度及BSSD方面均匹配，见表1。

二、3组受试者反馈负波波幅平均值分析

在FCz电极点处，3组受试者在获得和损失货币时ERP波幅组内平均值时间域变化情况，以及损失货币时ERP波幅平均值减去获得货币时ERP波幅平均值得到的差值（即反馈负波变化情况）的时间域变化见图1；250~350 ms间反馈负波的脑电地形图见图2。

A为健康对照组，B为双相障碍Ⅱ型抑郁组，C为抑郁症组；FCz为64导电极帽上FCz电极点；抑郁症组、双相障碍Ⅱ型抑郁发作组和健康对照组样本量分别为n=20、14、19

图1 3组被试者在FCz电极处的损失和赢得货币事件相关电位波形图及差异波波形图

FCz指64导电极帽上FCz电极点；最右侧图为不同波幅的颜色谱；抑郁症组、双相障碍Ⅱ型抑郁发作组和健康对照组样本量分别为n=20、14、19

图2 3组被试者250~350 ms间的差异波地形图

将3组受试者对赢钱和输钱反馈的ERP波幅进行单因素多元方差分析，结果显示3组的ERP波幅存在显著差异（F_（1，53）=3.292，P=0.014，偏η²=0.118）；在获得货币奖励时，ERP-赢钱波幅存在显著差异（F=3.714，P=0.031，偏η²=0.129），而在损失货币时ERP-输钱波幅差异不显著（F=1.071，P=0.350，偏η²=0.041）；事后比较的图基检验发现，抑郁症组ERP-赢钱波幅[（6.069±4.353） μV]较健康对照组[（10.778±6.967） μV]和双相障碍Ⅱ型抑郁组[（10.284±5.540） μV]下降（P<0.05），而损失货币时3组之间ERP-输钱波幅差异无统计学意义（P>0.05）。对受试者的反馈负波波幅进行单因素方差分析结果显示，抑郁症组[（-0.138±2.562）μV]较健康对照组[（-2.569±2.598） μV]和双相障碍Ⅱ型抑郁发作组[（-2.25±0.953） μV]显著下降（P<0.05）。

三、反馈负波波幅与临床特征相关分析在获得货币时，抑郁症组反馈负波波幅与TEPS-C评分显著相关（r=-0.501，P=0.024），见图3。

TEPS-C为评估消费性快感体验能力的子量表

讨论

图3 抑郁症组（n=20）反馈负波波幅与TEPS-C量表评分数的相关分析散点图

本研究中，我们采用ERP检测抑郁症、健康对照和双相障碍抑郁发作患者对奖赏信息的神经反应，并计算出货币得失事件相关电位的差异波，即反馈负波。当分别评估受试者对赢钱和输钱的脑神经反应时，抑郁症组在赢钱时的ERP波幅较健康对照组和双相障碍Ⅱ型抑郁发作组显著下降，提示抑郁症患者对奖赏的敏感度下降，而双相障碍Ⅱ型抑郁发作组与健康对照组的差异不显著；快感缺失对奖赏反应影响的相关分析发现，抑郁症组反馈负波波幅变化受消费性快感缺失严重程度影响，TEPS-C评分越低，反馈负波波幅下降越明显。

与既往研究^[18, 19]一致，抑郁症患者存在期待性和消费性快感体验能力下降，表现为TEPS、TEPS-A和TEPS-C分数下降；另外，抑郁症患者反馈负波波幅的变化与TEPS-C分数呈负相关，这与既往研究结果类似^[6,20]，提示反馈负波波幅钝化可能由抑郁症患者对奖赏的享乐能力下降导致。反馈负波为由意外的正性反馈引起的正向波^[6],与包括纹状体和尾状核在内的皮质奖赏通路的大脑活动有关^[11]，因为这些区域参与奖赏的处理，且既往研究发现抑郁症患者表现出相应脑区的功能减退^[31, 32]。然而，这种差异也需要排除ERP实验范式和实验外其他干扰因素对反馈负波变化的影响，如抑郁的严重程度、抑郁症状的差异^[22, 23]或抗抑郁药等^[24]。

有意思的是，双相障碍抑郁发作患者同样表现出兴趣和享乐能力减退^[21]，同样有着类似的时间性快感体验自评量表的结果，但反馈负波波幅变化，并未像抑郁症组一样出现钝化。有研究者认为，双相障碍患者对奖赏过于敏感，且这种超敏的表现独立于情绪状态的差异，即在躁狂与抑郁状态的波动中保持稳定^[25]；双相障碍患者在获得奖励后，为再次获得奖赏的努力、对奖赏的追求均增加^[26]。本研究中，双相障碍Ⅱ型抑郁发作患者反馈负波波幅变化类似于健康对照，而与抑郁症组不同，既往脑影像研究可以佐证，双相障碍患者在奖赏任务中左前额叶、纹状体活跃度增加是“跨状态”的，即使在抑郁状态中，相关脑区的活跃度并非像抑郁症一样活跃度减退^[27]。同时，另一项比较双相障碍Ⅰ型和Ⅱ型在奖赏任务的不同阶段腹侧纹状体活跃度的研究发现，双相Ⅱ型对积极结果反应的活跃度较Ⅰ型低，与健康对照无差异，因此双相障碍Ⅱ型抑郁发作患者对于奖赏的反馈负波变化可能与健康对照类似^[28]。最近一项结构功能磁共振成像研究发现，抑郁症和双相障碍快感缺失背后的神经相关因素可能不同^[33]。当然，此结果也不排除与本试验范式中奖赏金额过小，诱发水平不足有关^[29, 30]。

本研究存在以下不足：（1）样本量相对较少，未来需要在较大样本中进行验证研究；（2）只纳入了双相障碍Ⅱ型抑郁发作患者，以后可以纳入双相障碍不同类型的抑郁发作患者样本；（3）本研究为横向研究，如果能纵向随访，可以了解这一神经反应在时间序列上的发生机制。

本研究结果显示，抑郁症患者期待性快感体验及消费性快感体验的能力下降；反馈负波是愉快感缺失较敏感的电生理改变，体验快乐的能力下降，反馈负波波幅下降，患者对奖赏敏感度下降。双相抑郁发作患者反馈负波的波幅并没有类似的表现，愉快感缺失脑电特征的这种改变可能有助于区分抑郁症和双相抑郁发作。

参考文献（略）

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