【临床研究】产后抑郁症患者局部脑区神经活动变化的静息态功能磁共振成像研究

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文章来源：中华精神科杂志,  2020,53(03) : 243-248

作者：车凯莉 毛宁 谢海柱 史英红 马恒 孙春娟 刘梅婕 徐晓 白维 王中一

摘要

目的

探讨产后抑郁症（postpartum depression, PPD）患者静息状态下的局部神经活动变化特征及其与抑郁程度的相关性。

方法

选取符合DSM-5单相抑郁诊断标准, 24项汉密尔顿抑郁量表（24-Item Hamilton Depression Scale，HAMD₂₄）评分>20分，爱丁堡产后抑郁量表（Edinburgh Postnatal Depression Scale，EPDS）评分≥12分的15例产后抑郁患者（PPD组）及与之年龄等相匹配的16名产后健康产妇（对照组），进行3.0 T静息态功能磁共振成像扫描。采用双样本t检验比较组间低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)和局部一致性（regional homogeneity，ReHo)值，将差异脑区的ALFF值及ReHo值与HAMD₂₄、EPDS评分分别进行Pearson线性相关性分析。

结果

与对照组相比，PPD组右侧小脑前叶（山顶）和左背外侧前额叶ALFF值增高，右顶叶ALFF值减低（单个体素P<0.005，体素值>10，Alphasim校正）；PPD组左侧眶部额上回、眶部额下回、额上回、额中回、楔前叶及顶下小叶ReHo值增高，右侧枕下回、额下回、额叶和左侧小脑下半月小叶的ReHo值减低（单个体素P<0.005，体素值>10，Alphasim校正）；左背外侧前额叶ALFF值与PPD组HAMD₂₄评分呈正相关（r=0.585，P=0.022），校正年龄、教育程度和体重指数后，偏相关系数依然有统计学意义（r=0.561， P=0.046）。

结论

PPD患者存在情绪调节相关脑区神经活动改变；左背外侧前额叶ALFF值越高的患者抑郁程度越严重。

产后抑郁症（postpartum depression, PPD）是指产妇出现情绪低落、兴趣缺乏、失眠、乏力，甚至自杀等行为的一系列表现^[1]，通常在产后1年内的任何时间发生（目前对于出生后的确切时间长度尚未确定^[2]）。PPD致残率高并可危及生命，干扰母婴关系，对后代的社会情感和认知发展产生不利影响^[3, 4]。PPD是当今社会的一个主要公共健康问题，我国PPD的发生率呈逐年上升趋势^[5, 6]。
目前PPD的中枢神经发病机制尚不明确，诊断及预后缺乏客观指标。既往主要基于任务态的功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）研究显示，PPD患者在对正、负性音乐刺激下的主观愉悦度评价均低于健康人，对负性音乐刺激下的愉悦度评价更低，可能与右侧海马的异常激活有关^[1]。我们使用静息态（resting-state）fMRI（r-fMRI）探索PPD患者神经发病机制，尤其是使用低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)和局部一致性（regional homogeneity，ReHo)这2种基于体素的分析方法探讨局部脑区神经元活动变化的特征，并分析特征脑区与PPD的相关性，以助于理解PPD的神经机制，寻找有效的治疗方法，探索新的诊断标准及病情评估手段。

对象和方法

一、对象

1. PPD组：

2017年9月至2019年1月，选取青岛大学附属烟台毓璜顶医院心理门诊的PPD患者15例，年龄26~40岁。入组标准：（1）符合DSM-5单相抑郁的诊断标准；（2）首次发病未经治疗；（3）24项汉密尔顿抑郁量表（24-Item Hamilton Depression Scale，HAMD₂₄）评分>20分；（4）爱丁堡产后抑郁量表（Edinburgh Postnatal Depression Scale，EPDS） 评分≥12分；(5) 右利手；（6）产后新发抑郁症病例；（7）产后1年内（生育健康足月婴儿）；（8）无MRI检查禁忌证,MRI结构像未发现大脑异常。排除标准：（1）本人及一级亲属患有精神疾病或神经系统疾病史及既往史；（2）任何严重的不稳定疾病需要药物治疗或住院治疗；（3）1年内滥用药物或有药物依赖史；（4）使用激素避孕者；（5）左利手；（6）颅脑外伤史；（7）怀孕或分娩期间出现如高血压、糖尿病、子痫、心脏病或产后出血等并发症。

2. 对照组：

选择年龄、受教育水平、体重指数和产后时间相匹配的健康产妇16名。纳入标准：（1）既往无抑郁发作史；（2）未服用抗抑郁药及其他抗精神病药；（3）HAMD₂₄评分<8分；（4）EPDS评分<3分。排除标准：同PPD组排除标准。

本研究经山东省烟台市青岛大学附属烟台毓璜顶医院伦理委员会审核批准,伦理审批号:烟毓医伦理审[2019]298号; 所有被试者均签署知情同意书。

二、方法

1. 抑郁程度评估：

MRI扫描前，所有被试者均进行HAMD₂₄及EPDS（自评量表）评估。由2名心理科医师独立对患者进行HAMD₂₄评分，2次HAMD₂₄评分均>20分且EPDS评分≥12分纳入PPD组。

2. 影像数据采集：

使用GE 3.0T MR750W MRI设备（美国GE公司生产）和8通道相控阵头线圈，使用泡沫填充物和耳塞减轻头部运动和扫描器噪声。扫描过程中受试者静卧，闭目休息，避免思考问题，并且在扫描过程中避免任何头部运动。首先采集T₂相数据，再使用单次激发平面回波成像序列获取轴向r-fMRI图像，扫描参数如下：重复时间2 000 ms，回波时间30 ms，层数36，层厚3 mm，层间隔0，翻转角90°，视野240 mm×240 mm，采集矩阵64×64。在MRI数据采集结束时，所有被试者都被问及是否在扫描过程中睡着或分心，特别是在静息扫描过程中。排除睡着或分心的被试者。

3.影像学数据预处理：

所有影像学数据使用SPM8和REST2软件进行数据分析。每个时间序列中删除前10个数据点，以剔除参与者适应扫描环境花费的时间。对剩余数据分别进行时间、空间和头部运动校正。排除出现头部运动平移>2.0 mm或旋转角度>2.0°的参与者数据^[7]。空间标准化到标准的蒙特利尔神经研究所模板，重采样值为3 mm × 3 mm × 3 mm。进行去线性漂移和带通滤波（0.01~0.08 Hz）去除生理噪声的影响，通过对头动、白质信号及脑脊液信号等进行协变量回归处理，去除这些协变量对fMRI信号的影响。

4. ALFF和ReHo分析：

ALFF分析：首先用半高全宽值为8 mm的高斯参数对图像进行平滑处理，再对全脑所有体素的血氧水平依赖信号强度的时间序列分别行傅立叶变换为频域功率谱。功率谱的峰下面积即为信号的能量，对其进行开方，获得该体素的ALFF值，再除以全脑平均ALFF值得到标准化的ALFF值。ReHo分析：通过肯德尔和谐系数（Kendall's coefficient concordance, KCC)衡量全脑每个体素与其最近的相邻26个体素的神经元活动在时间序列的一致性。使用REST2软件计算全脑每个体素的KCC值，从而每个受试者得到一个KCC图，也被称为ReHo图。用全脑每个体素ReHo值除以全脑所有体素ReHo值的均值，得到被试者的ReHo标准脑图后，以半高全宽值为4 mm的高斯参数进行平滑处理后再进行统计学分析。

5. 统计学处理：

使用SPSS 22.0软件对2组数据进行统计学分析。2组年龄、受教育年限、体重指数、HAMD₂₄评分、EPDS评分比较采用两样本t检验，检验水准α=0.05。采用双样本t检验方法，以年龄、受教育年限及体重指数为协变量，分析2组ALFF及ReHo值的差异，使用全脑模板，检验水准为α=0.005，簇大小>10，结果通过ch2.nii模板显示。将上述差异脑区的ALFF值和ReHo值，分别与HAMD₂₄评分和EPDS评分进行Pearson线性相关性分析（α=0.05）。

结果

一、2组人口资料和临床特征比较2组HAMD₂₄评分及EPDS评分比较差异有统计学意义（均P<0.01），见表1。

二、2组ALFF值和ReHo值比较

与对照组相比，PPD组右侧小脑前叶（山顶）和左背外侧前额叶ALFF值增高,右顶叶ALFF值降低（表2，图1）；PPD组左侧大脑半球（眶部额上回、眶部额下回、额中回、额上回、楔前叶及顶下小叶）ReHo值增高，右侧大脑（枕下回、额下回、额叶）和左侧小脑下半月小叶ReHo值降低（表2，图2）。

图1 磁共振成像示产后抑郁症组（n=15）与对照组（n=16)ALFF值差异性脑区图

图2 磁共振成像示产后抑郁症组（n=15）与对照组（n=16)ReHo值差异性脑区图

三、相关性分析

左背外侧前额叶ALFF值与产后抑郁症组HAMD₂₄评分呈正相关（r=0.585，P=0.022）；校正年龄、教育程度和体重指数后，偏相关系数依然有统计学意义（r=0.561，P=0.046）。

讨论

本研究选择未经治疗的PPD患者和健康产妇作为研究对象，使用ALFF和ReHo 2种方法，探索PPD患者静息状态下局部脑区神经活动变化及其与抑郁程度的相关性。ALFF分析单个体素血氧水平依赖的振荡幅度，反映局部脑区神经活动强度。ReHo研究特定体素与其相邻体素的神经同步，ReHo值发生异常提示局部神经元同步性活动发生改变。ALFF和ReHo是2种主要研究局部神经自发性活动的分析方法，被广泛用于探讨研究各种神经精神疾病，特别是抑郁症的潜在发病机制^[8, 9, 10]。PPD病因复杂，发病机制不明，对母亲、子女及其家庭均会造成重大影响，基于任务态的fMRI研究发现，PPD组杏仁核对阳性刺激的反应降低^[11]，PPD患者右侧杏仁核对威胁相关的刺激活性减低^[12]。目前直接针对PPD的r-fMRI研究相对较少，有研究发现PPD组双侧背内侧前额叶、岛叶ALFF值减低，双侧颞下回、左侧小脑ALFF值增高^[6]；前扣带回、左背外侧前额叶皮质和双侧杏仁核之间连接性降低^[13]，后扣带回皮质和右侧杏仁核之间的连接性降低^[14]。

本研究结果显示,与对照组相比，PPD患者左侧大脑（眶部额上下回、额中上回、楔前叶、顶下小叶）和右侧小脑前叶（山顶）的神经活动性显著增高。局部神经活动性减低的脑区主要在右侧大脑（枕下回、额下回、额叶）以及左侧小脑下半月小叶。在目前的研究中，大脑活性增加的区域主要在左侧前额叶皮质和部分默认网络，这些异常脑区处于情绪调控环路中^[15]，这些区域神经活动变化可能在PPD的神经机制中起着某种关键的作用。另外发现左背外侧前额叶的ALFF值增高与PPD患者的HAMD₂₄评分呈正相关。

本研究结果显示，PPD患者左侧楔前叶和左侧顶下小叶ReHo值增高。楔前叶是默认网络中一个重要中心节点^[16]，通过其在认知控制过程中的作用，例如视觉图像、情景记忆和自我纠正等，在情感处理的整合中起着至关重要的作用。有研究显示左顶下小叶和小脑之间的功能连接减弱可能是抑郁症的一种疾病状态表现^[17]。以上研究提示，左侧楔前叶和左顶下小叶的ReHo值增高可能是产后抑郁神经回路中的异常表现，将来左楔前叶和左顶下小叶的异常ReHo值可能作为产后抑郁发作相关的一种生物标记物，但这仍需要进一步研究来证实这一推测。本研究尚未发现这部分脑区的ReHo值和HAMD₂₄评分之间的相关性，但这一阴性发现可能是由于被试者抑郁评分范围狭窄所致。

PPD患者左侧额中回和额上回的ReHo值增高。额中回与额上回共同构成背外侧前额叶皮质，是认知控制的重要脑区之一，参与高级认知调节、执行、决策等功能^[18]。一篇基于体素形态的Meta分析发现双相抑郁症患者双侧额中回的灰质体积减少^[19]。Liston等^[20] 发现额上回是认知运动回路的一部分，参与选择和激发对情绪刺激的行为反应，可对积极、消极情绪进行调节，并且其与抑郁程度相关。本研究PPD患者左背外侧前额叶ALFF值增高与HAMD₂₄评分呈正相关，提示可能额中回、额上回异常与PPD的严重程度存在一定关系。有研究显示，PPD患者背内侧前额叶及岛叶ALFF值减低^[6]，与本研究结果不一致，可能与本研究样本量较小有关，有待于进一步扩大样本来检验这一结果。有研究显示，眶额皮质的异常激活模式涉及抑郁症的发病机制，它是情绪的关键参与者，但其在情绪处理中的确切作用仍在研究之中。本研究发现，PPD患者在眶额皮质下部和眶额皮质上部ReHo值增高，提示此区域的神经活动增强，这可能对进一步理解PPD的神经生物学机制有意义。

最近的研究显示，抑郁症患者小脑ReHo值增高^[21]。本研究发现PPD右侧小脑前叶（山顶）ALFF值增高，左侧小脑下半月小叶中ReHo值减低。有研究显示小脑前叶主要与运动学习和协调有关，小脑后叶与人类的情绪、意识和认知处理相关^[22]。本研究结果显示小脑半球的神经活动性变化与大脑半球的脑区活动性改变相反，这也许是一种功能代偿，但这种猜想是否正确有待进一步研究。

本研究存在以下局限性：（1）本研究为横断面研究，且样本量较小，结论尚需慎重考虑，在今后的研究中应进一步扩大样本量及进行纵向fMRI研究来验证本研究结果；（2）未进行怀孕前后r-fMRI比较，无法在变化的神经自发活动和PPD之间建立直接的因果关系；（3）除了整个大脑的自发神经活动外，还应包括大脑功能网络的研究，以获得有关产后抑郁母亲的更全面信息。

总之，本研究通过ALFF和ReHo分析探索PPD患者脑功能变化及其与抑郁程度的相关性，发现PPD患者部分脑区神经自发性活动异常，并且提示左背外侧前额叶ALFF值与产后抑郁患者的HAMD₂₄评分存在正相关关系，但仍需进一步扩大样本纵向研究进行验证。

参考文献（略）

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