【综述】东莨菪碱快速抗抑郁的研究进展
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文章来源：中华精神科杂志2020,53(3):258-262
作者：马旭霞 汪天宇 岳莹莹 袁勇贵
胆碱能系统与抑郁症的病理生理相关。非选择性毒蕈碱型乙酰胆碱受体拮抗剂东莨菪碱具有快速、强效的抗抑郁作用。本综述介绍了东莨菪碱快速抗抑郁相关的临床和基础研究，总结了东莨菪碱抗抑郁作用可能的机制、不良反应及疗效预测的生物标志物。
抑郁症是一种常见的致残性疾病，可导致沉重的个人、家庭和社会负担，目前临床上常用的抗抑郁药仍存在治疗起效慢、缓解率低等局限性[1]，降低了患者的治疗依从性，不利于疾病康复,因此亟需起效快速、作用持久、安全可靠的抗抑郁新药。东莨菪碱是一种毒蕈碱型乙酰胆碱受体(muscarinic acetylcholine receptor, M-AChR)的非选择性拮抗剂，能直接通过血脑屏障产生中枢抑制作用[2]。1972年Janowsky等[3]提出了躁狂症和抑郁症的胆碱能-肾上腺素能平衡假说，从而奠定了东莨菪碱抗抑郁作用的理论基础。近些年，越来越多的临床和基础研究证实了东莨菪碱的快速抗抑郁作用，且发现其抗抑郁作用机制不同于目前常用的抗抑郁药，为抑郁症快速、高效治疗提供了新的思路。之前已有文章对东莨菪碱抗抑郁作用的相关研究做了总结[4, 5]，在此本文对其进行补充完善。
一、抑郁和胆碱能系统的关系
早在1950年有临床研究表明，中枢乙酰胆碱(acetylcholine, ACh)的增加可能导致情绪低落，接触过乙酰胆碱酯酶抑制剂(acetylcholinesterase inhibitor, AChEI)的人会产生精神病性症状、焦虑及抑郁等症状[6]。随后M-AChR激动剂槟榔碱被报道可以减轻双相障碍患者的躁狂症状[6]。啮齿类动物研究也证明AChEI或M-AChR激动剂可诱发抑郁样行为。例如AChEI毒扁豆碱可增加小鼠在强迫游泳试验和悬尾试验的不动时间[7]，毒扁豆碱和槟榔碱均可减少啮齿类动物颅内自我刺激[6]。除了M-AChR，烟碱型乙酰胆碱受体对情绪的调节也有重要意义，尼古丁戒断可使人产生抑郁和焦虑，使用尼古丁透皮贴剂则可减轻戒烟期间的抑郁症状，大鼠注射尼古丁后天然脑奖赏系统的敏感性增加，尼古丁也可增强西酞普兰或瑞波西汀对小鼠的抗抑郁作用[6]。
研究还发现抑郁症和双相障碍患者中枢AChR的分布和功能也有变化，例如中枢M2-AChR和M4-AChR密度降低可能会增加ACh的释放，另外含β2亚基的烟碱型乙酰胆碱受体的功能也有所降低[6]。由此可见中枢ACh的水平和AChR的表达及功能对抑郁症患者有很大影响。
此外胆碱能敏感性也有性别差异，雌激素可增强乙酰胆碱转移酶活性、增加ACh释放，因此抑郁症女性患者绝经前的胆碱能敏感性更高[8]。
二、东莨菪碱的抗抑郁疗效
1.临床研究：
胆碱能-肾上腺素能平衡假说的出现促使研究人员开始寻找能够产生抗抑郁效果的胆碱能药物，东莨菪碱作为一种抗胆碱药物，有关其抗抑郁效应的临床研究也逐渐展开。Newhouse等[9]对老年抑郁症患者进行为期5 d的治疗，发现静脉注射东莨菪碱或口服劳拉西泮均不能明显改善抑郁症状。Gillin等[10]对10例抑郁患者给予连续三晚睡前肌肉注射0.40 mg东莨菪碱，第2次注射后抑郁症状得到比较显著的改善，证实了东莨菪碱的抗抑郁效果。Furey和Drevets[11]在探究东莨菪碱对抑郁症患者认知功能影响的研究中意外发现，静脉注射不同剂量的东莨菪碱可不同程度地降低抑郁症患者的蒙哥马利抑郁评定量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS)评分，其中东莨菪碱4.00 μg/kg的疗效最佳，首次静脉注射后3~5 d抑郁症患者MADRS评分显著降低；随后他们在抑郁症和双相抑郁患者中验证了静脉注射东莨菪碱4.00 μg/kg的抗抑郁疗效，结果显示抑郁症或双相抑郁患者，首次静脉注射东莨菪碱3~4 d后MADRS评分均快速降低，且随后2次东莨菪碱注射后患者的抑郁症状得到持续改善，提示重复给药比单次给药治疗效果更佳。Drevets和Furey[12]采用上述研究方案的结果显示，第3次注射东莨菪碱后抗抑郁疗效可持续12~16 d。Furey等[13]同期进行另外一项研究发现，东莨菪碱在女性抑郁症患者中有更好的抗抑郁效应，他们推测这种性别差异可能与雌激素通过M2-AChR调节谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受体的功能有关。
除静脉和肌肉注射东莨菪碱的方式，也有研究报道了口服东莨菪碱治疗抑郁症的有效性和安全性。Khajavi等[14]研究发现与口服安慰剂+西酞普兰的对照组相比，口服东莨菪碱联合西酞普兰治疗的抑郁症患者治疗6周后抑郁症状减轻更明显；但Furey和Zarate[15]认为与静脉注射东莨菪碱相比，口服东莨菪碱抗抑郁起效速度较慢。
2.动物研究：
有研究显示，腹腔注射东莨菪碱可明显减少大鼠在强迫游泳试验中的不动时间[16]；给大鼠内侧前额叶皮质注射东莨菪碱可产生显著的抗抑郁反应[17]；低剂量东莨菪碱（25.00 μg/kg和50.00 μg/kg）即可对小鼠有明显的抗抑郁作用[18, 19, 20]。
上述临床和基础研究表明东莨菪碱具有快速持久的抗抑郁作用及广阔的临床应用前景，下面对其抗抑郁作用的机制进行探讨。
三、东莨菪碱抗抑郁作用的可能机制
目前东莨菪碱的抗抑郁机制尚不清楚。已有研究提示其抗抑郁机制可能与神经递质、突触可塑性等有关。
1. 神经递质相关机制：
（1）胆碱能系统：临床研究表明AChEI或M-AChR激动剂可导致人类情绪低落[6]，啮齿类动物研究也证实AChEI或M-AChR激动剂可诱发抑郁样行为[6, 7]，而给予东莨菪碱能够逆转抑郁样行为[16, 17, 18, 19, 20]。以上证据表明抑郁症状或抑郁样行为与胆碱能系统活动增强存在相关性，东莨菪碱可能通过降低胆碱能系统活动产生抗抑郁作用。（2）单胺系统：东莨菪碱可通过阻断M受体的高敏感性来调节胆碱能系统，同时伴有ACh释放急性增加从而影响单胺水平[21]，发挥快速抗抑郁作用。Qiu等[22]研究发现，大鼠腹腔注射东莨菪碱后，其脑脊液、海马和基底外侧杏仁核中去甲肾上腺素(noradrenaline, NE)、多巴胺、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)及其代谢产物水平升高。Pałucha-Poniewiera等[23]通过小鼠悬尾试验研究了单胺神经系统活性在东莨菪碱抗抑郁机制中的作用，发现提前给予小鼠色氨酸羟化酶抑制剂对氯苯丙氨酸减少5-HT生成对东莨菪碱的抗抑郁作用无影响；而提前给予酪氨酸羟化酶抑制剂α-甲基-DL-酪氨酸减少NE生成后，东莨菪碱的抗抑郁作用减弱。他们将低于有效治疗量的选择性NE再摄取抑制剂瑞波西汀和东莨菪碱联用，可协同减轻小鼠的抑郁样行为；而将低于有效治疗量的选择性5-HT再摄取抑制剂西酞普兰和东莨菪碱联用，未引起小鼠抑郁样行为的显著变化。由此推测，5-HT能系统的激活可能在东莨菪碱抗抑郁机制中并不重要，而NE能系统的激活有可能参与东莨菪碱的抗抑郁作用。
2. 突触可塑性相关机制：
东莨菪碱4.00 μg/kg静脉注射产生的抗抑郁作用可持续12~16 d，超过其半衰期2~4 h[12]，说明其抗抑郁机制除了抗胆碱能还可能促发了更多下游机制，例如突触可塑性。Voleti等[16]在大鼠强迫游泳试验中发现东莨菪碱具有明显的抗抑郁作用，腹腔注射东莨菪碱的大鼠前额叶皮质第V层锥体神经元突触棘的数量增加、功能增强。研究人员通过实验对东莨菪碱抗抑郁作用突触可塑性的调节机制进行了探究，可能机制如下。
有研究表明M1受体调节前额叶皮质的第V层锥体神经元和中间神经元之间的活动，东莨菪碱通过作用于前额叶皮质的M1受体可直接激活第V层锥体神经元[16,23]，或抑制主要表达生长抑素[24]的γ-氨基丁酸能中间神经元[16,24]，降低锥体神经元的自发性抑制性突触后电流、增加自发性兴奋性突触后电流，使锥体神经元去抑制从而被间接激活[25]，释放大量谷氨酸[16,24]，谷氨酸爆发后激活突触后锥体神经元的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid, AMPA)受体[26]，并刺激L型[18]电压依赖性钙通道开放使Ca2+流入[18,26]，从而激活脑源性神经营养因子释放进一步刺激原肌球蛋白受体激酶B[16, 17, 18,26]，激活3个下游信号通路：（1）相关蛋白（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1、细胞外调节激酶、蛋白激酶B、核糖体S6激酶）的磷酸化水平增加[16, 17, 18,26]，这一信号通路促使了突触蛋白的翻译和合成[17,26]，从而促进突触棘的数量增加和功能完善。（2）增加p11(S100A10)和Homer1蛋白的表达，促进AMPA受体重塑、加强谷氨酸的信号传递和突触形成[27]。（3）增加神经肽VGF的释放、增强突触活性促进神经发生[18]。
东莨菪碱还可以通过以下2个途径增加AMPA受体的可塑性，促进突触形成：（1）阻断突触后锥体神经元的M2受体从而激活蛋白激酶A，增加AMPA受体亚单位谷氨酸受体1 ser845磷酸化，加速AMPA受体的转运、再循环[28]。（2）阻断突触后锥体神经元的M1受体从而抑制蛋白激酶C，导致含AMPA受体亚单位谷氨酸受体2的AMPA受体内化减少，增强谷氨酸传递和突触形成[29]。
3.东莨菪碱的作用受体：
目前已知有5种不同类型的M受体，M1和M5受体主要位于大脑，M2、M3和M4受体均匀分布在全身和大脑中。Witkin等[30]发现敲除M1和M2受体基因的小鼠对东莨菪碱抗抑郁作用的反应性变差,选择性M1受体拮抗剂替仑西平和VU0255035可产生类似于东莨菪碱抗抑郁作用的分子信号变化[17]，Dong等[28]证明M2受体-蛋白激酶A途径是东莨菪碱抗抑郁作用的潜在基础。以上证据表明，M1和M2受体可能参与了东莨菪碱的抗抑郁作用机制，其他M受体还有待研究。
东莨菪碱抗抑郁的临床效应延迟(>3 h)和抗抑郁作用时间超过其血浆半衰期，说明其作用机制超过了对M受体的直接作用，M受体和NMDA受体之间的交互作用可能也参与其中[15]。东莨菪碱通过阻断M受体减少NMDA受体的神经传递[15]，抑制γ-氨基丁酸能中间神经元间接激活锥体神经元[16]。此外，Drevets等[8]发现与男性抑郁症患者相比，女性患者对东莨菪碱的抗抑郁反应更明显，可能原因是女性患者的雌激素诱导刺激M2受体从而介导NMDA受体功能增强所致。
四、东莨菪碱在抗抑郁中的不良反应
东莨菪碱是非选择性M受体拮抗剂，可作用于多种M受体从而影响生理功能，一般情况下临床使用东莨菪碱后常见的不良反应有口干、畏光、心悸、皮肤干燥潮红等，大剂量使用可出现中枢兴奋症状，如躁动不安、谵妄、惊厥等，严重者可转为中枢抑制，此外东莨菪碱还可引起认知能力下降[31]。
东莨菪碱在发挥抗抑郁作用的同时也会出现一些不良反应。有研究显示，与安慰剂组相比，静脉注射东莨菪碱组会出现短暂的(2~4 h后消失)的嗜睡、视力模糊、口干、头晕等症状，一般耐受性良好，无受试者因不良反应退出试验，也未出现轻度躁狂症状、谵妄等精神异常，虽然东莨菪碱组患者心率、收缩压和舒张压较安慰剂组显著下降，但未出现低血压或心血管功能不全的症状[8,15]。Navarria等[17]观察到东莨菪碱通过中枢M1受体改善大鼠抑郁样行为的同时可造成其记忆损伤。但有研究人员在小鼠实验中通过东莨菪碱与二组代谢型谷氨酸(metabotropic glutamate, mGlu)受体拮抗剂LY341495[32]或mGlu7受体变构激动剂AMN082[33]合用，减少了东莨菪碱造成的认知功能损害同时也增强了抗抑郁效果。
五、东莨菪碱抗抑郁疗效的生物标志物
近些年，陆续有研究发现能够预测东莨菪碱抗抑郁疗效的生物标记物。Furey等[34]发现，治疗前对情绪面孔加工下的前扣带回、枕中皮质血氧水平依赖信号的增加预示着抑郁症患者对东莨菪碱抗抑郁治疗的有效反应。Szczepanik等[35]发现，当抑郁症患者处理悲伤的面部表情刺激时，杏仁核内的血氧水平依赖信号强度与东莨菪碱的抗抑郁疗效呈正相关，其可能机制是杏仁核的胆碱能活动减弱导致刺激依赖性神经反应的变化，这表明治疗前的面部表情任务引发的杏仁核活性可能是预测东莨菪碱抗抑郁疗效的生物标志物。
六、总结与展望
东莨菪碱具有快速高效的抗抑郁作用，低剂量使用不良反应小，具有广阔的临床应用前景。东莨菪碱可能的抗抑郁作用机制包括：通过阻断M受体来调节胆碱能系统并影响单胺水平；调节前额叶皮质锥体神经元的突触可塑性，其他脑区是否也参与了东莨菪碱的抗抑郁作用机制有待进一步研究。目前毒蕈碱受体中M1和M2受体被证明与东莨菪碱的抗抑郁作用机制有关，更多M受体亚型可能是东莨菪碱抗抑郁作用的有效靶点；锥体神经元激活及其突触可塑性调节的相关机制还有待进一步拓展补充。生物标志物对于抑郁症的诊断和疗效预测均有很大帮助，发现更多可能的预测因子将有助于东莨菪碱抗抑郁的有效治疗。目前关于东莨菪碱抗抑郁疗效的临床研究数量及试验样本量偏少、受试者也较局限，东莨菪碱抗抑郁治疗过程中是否会产生更多的不良反应还不确定，东莨菪碱可能的给药途径、最佳剂量等都还有待发掘，进一步围绕东莨菪碱抗抑郁作用设计基础及临床研究，可为抑郁症治疗提供科新的方向和思路。
参考文献（略）
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