【抑郁障碍】临床治愈抑郁症患者脑突显网络功能连接变化的追踪研究

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文章来源：中华精神科杂志, 2020,53(05) : 400-405

作者：王珍珍 钟佳琪 马辉 滕昌军 韩洋 王慧 张宁

摘要目的

探讨抑郁症患者达临床治愈后突显网络功能连接的变化。

方法

选取22名健康对照者（对照组）和17例临床治愈抑郁症患者（临床治愈组）进行静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）扫描，抑郁症患者在临床治愈基线期以及治愈6个月时分别进行扫描，对rs-fMRI数据进行常规预处理，利用独立成分分析（independent component analysis，ICA）提取突显网络，采用t检验比较基线期、治愈6个月临床治愈组与对照组的突显网络功能连接差异，并对结果进行AlphaSim校正。

结果

与对照组相比，基线期临床治愈组背外侧前额叶（t=2.84）功能连接值增高（P<0.01，AlphaSim校正）；与基线期相比，治愈6个月的抑郁症患者内侧前额叶（t=4.08）功能连接值增高，而楔前叶（t=-3.06）和背外侧前额叶（t=-2.98）功能连接值减低（P<0.01，AlphaSim校正）。

结论

抑郁症患者达临床治愈后突显网络功能连接水平在6个月中并不稳定，基线期临床治愈抑郁症患者突显网络仍存在功能连接异常的脑区，而临床治愈6个月未见突显网络功能连接异常脑区。

抑郁症是一种伴有认知功能改变并以显著而持久的情绪低落为主要临床特征的疾病^［1］。有研究显示，抑郁症患者经治疗达临床治愈后仍存在至少一种残余症状，其可影响工作及生活等心理社会功能^{［2, 3, 4］}，因此达临床治愈后仍需维持药物治疗以达完全康复。脑功能网络的功能连接（functional connectivity，FC）情况是衡量脑功能的重要指标^［5］，静息态下大脑功能网络变化可反映抑郁症患者达临床治愈后症状改善情况^［6, 7］。突显网络（salience network，SN）包括脑岛、前扣带回、背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex，dlPFC）、内侧前额叶（medial prefrontal cortex，mPFC）和楔前叶等脑区^［8, 9］，背侧和腹侧两部分分别负责认知和情绪控制，对内外部的突出和显著的刺激进行识别和注意的导向^［10］。有研究显示抑郁症患者的突显网络存在异常功能连接，经治疗后突显网络部分脑区功能连接发生改变^［11］，这可能与其心理社会功能、认知控制功能以及情绪调节能力的恢复有关。大部分抑郁症患者达临床治愈后6个月功能恢复^［12］，因此，我们将对临床治愈基线期和治愈6个月的抑郁症患者与健康对照者进行比较，探究抑郁症达临床治愈后突显网络功能连接变化，以及临床治愈后抑郁症患者突显网络是否恢复正常。    

对象和方法

一、对象

1.临床治愈组：为2015年10月至2018年5月在南京医科大学附属脑科医院住院部招募的47例经药物治疗达临床治愈的抑郁症患者。入组标准：（1）由2名精神科医生诊断，首次发病住院时符合DSM-Ⅳ-TR中抑郁症诊断标准；（2）经住院治疗后达临床治愈的标准：17项汉密尔顿抑郁评定量表（Hamilton Depression Scale，HAMD₁₇）≤7分；由2名精神科医生诊断，患者不再符合DSM-Ⅳ-TR中抑郁症诊断标准；（3）年龄18~55岁；（4）右利手。排除标准：（1）存在与抑郁症共病的其他精神类疾病；（2）住院期间接受过ECT或MECT及在治疗期间接受过系统心理治疗；（3）MRI检查禁忌证；（4）有严重的躯体或感染性疾病；（5）存在药物/酒精依赖。终止标准：（1）随访期间抑郁症复发或出现躁狂发作；（2）在为期6个月的随访期间，患严重躯体疾病或发生交通事故等重大生活变化；（3）随访期间自行停药；（4）受试者不愿意继续参加。

2.对照组：为2015年10月到2018年5月向社会公开招募的健康对照者22名。由2名精神科医生进行评估和诊断，所有受试者符合DSM-Ⅳ-TR轴Ⅰ障碍用临床定式检查非患者版（Structured clinical interview for DSM-Ⅳ axis Ⅰ disorders, Non-Patient Edition, SCID-N）。入组标准：（1）年龄18~55岁；（2）既往无精神疾病史；（3）无神经系统疾病和严重躯体疾病；（4）右利手。排除标准：有MRI检查禁忌证。

本研究经南京医科大学附属脑科医院医学伦理委员会批准，伦理审批号：2015-KY002。所有研究对象均自愿参加，并签署书面知情同意书。

二、方法

1.一般临床资料收集：使用HAMD₁₇评估受试者的抑郁症状；使用自编自填式问卷收集受试者一般临床资料等。临床治愈组入组后1周内进行fMRI基线期扫描以及HAMD₁₇评估。随访期间患者在医嘱下继续服药巩固维持治疗。在达临床治愈后6个月时，于1周内进行第2次fMRI扫描及HAMD₁₇评估。所有评估和诊断均由2名精神科医生实施。对照组入组后1周内进行fMRI扫描。

2. MRI数据采集：采用超高场Verio 3.0 T MRI（德国Siemens公司）对受试者进行rs-fMRI数据采集。扫描过程中固定受试者头部以及给予耳塞以减少头动、机器噪音等影响，要求受试者闭眼，保持清醒，尽量不进行任何思维活动。行脑3D矢状位扫描以排除脑结构有明显损伤者，扫描序列为：脉冲重复时间/回波时间=1 900 ms/2.48 ms，扫描视野=256 mm×256 mm，层厚/间距=1 mm/0.5 mm，矩阵=64×64，扫描层数为176层，扫描时间4 min 18 s。采用梯度-平面回波成像序列进一步行rs-fMRI扫描，扫描序列：脉冲重复时间/回波时间=3 000 ms/40 ms，层厚/间隔=1 mm/0.5 mm，翻转角=90°，层厚/间隔=4 mm/0 mm，扫描视野=240 mm×240 mm，矩阵=64×64，扫描层数为32层，扫描时间5 min 6 s。

3.静息态数据预处理：基于Matlab2008a，通过SPM8（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）、DPARSF（http://www.rfmri.org/）软件对采集的rs-fMRI数据进行预处理。rs-fMRI数据进行DICOM格式转换后，去除前10个时间点并进行头动校正，剔除头动平移>2.5 mm或旋转>2.5°的受试者数据后采用EPI模板进行空间标准化，体素大小为3 mm×3 mm×3 mm。

4.独立成分分析：采用GIFT V3.0软件（http://matlab.mm.org/software/gift）对预处理后的静息态数据进行独立成分分析，然后基于突显网络空间标准模板^［13］，采用最佳空间匹配算法（best-fit）提取突显网络。

5.统计学处理：采用SPSS 22.0软件对数据进行统计学分析。使用Kolmogorov-Smirnov检验评估数据是否为正态性分布，不符合正态分布以中位数（四分位数）表示，采用Mann-whitney U检验；符合正态分布的计量资料以x¯±s" role="presentation" style=" font-size: 14px; color: rgb(0, 0, 0); display: inline; line-height: normal; text-indent: 0px; text-align: left; word-spacing: normal; overflow-wrap: normal; float: none; direction: ltr; max-width: none; max-height: none; min-width: 0px; min-height: 0px; border: 0px; ">
x¯±s表示，采用t检验；计数资料采用χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。采用SPM8、REST工具包和MATLAB2008软件对提取的突显网络进行统计学分析，对照组与临床治愈组基线期、治愈6个月时突显网络功能连接值分析采用单样本t检验，并对统计结果进行FDR校正，以校正后P<0.01为差异有统计学意义；对照组与临床治愈组基线期、治愈6个月时突显网络功能连接值的比较采用独立样本t检验；临床治愈组基线期与治愈6个月时突显网络功能连接值的比较采用配对样本t检验，并对双样本t检验统计结果进行AlphaSim校正，以校正后P<0.01为差异有统计学意义。

结果

一、2组人口学资料比较

在为期6个月的追踪研究中，7例临床治愈患者抑郁症复发，19例因工作、突发事故和自行停药等原因没有参与第2次fMRI扫描而脱落；剔除4例头动超过2.5 mm或2.5°的数据后，最终共纳入17例临床治愈抑郁症患者。2组性别、年龄和受教育年限差异均无统计学意义（均P>0.05），见表1。

二、2组突显网络功能连接比较

临床治愈组基线期、治愈6个月时和对照组突显网络中双侧前扣带回、双侧脑岛、双侧颞极、双侧辅助运动区的功能连接值均较高（P<0.01，FDR校正，P<0.01）；见图1。

图1 静息态功能磁共振成像示临床治愈组（n=17）与对照组（n=22）突显网络功能连接改变的脑区

与对照组比较，基线期临床治愈组背外侧前额叶功能连接值增高（t=2.84，P<0.01；AlphaSim校正，P<0.01）。治愈6个月临床治愈组突显网络静息态功能连接值与对照组比较差异无统计学意义。相比基线期临床治愈抑郁症患者，临床治愈6个月的抑郁症患者突显网络中背外侧前额叶（t=-2.98，P<0.01；AlphaSim校正，P<0.01）和右侧楔前叶功能连接值减低（t=-3.06，P<0.01；AlphaSim校正，P<0.01），内侧前额叶功能连接值增高（t=4.08，P<0.01；AlphaSim校正，P<0.01）。见表2和图2。

图2 静息态功能磁共振成像示临床治愈组（n=17）与对照组（n=22）双样本t检验功能连接差异有统计学意义的脑区

讨论

既往研究显示，抑郁症患者突显网络中脑岛、颞叶、背外侧前额叶等多个脑区存在较高的低频振幅，且在达临床治愈后依然存在异常^{［14, 15］}。有研究者通过对达临床治愈后继续服药巩固维持治疗时期的抑郁症患者的突显网络功能连接变化进行探索发现，达临床治愈后突显网络功能连接在临床治愈后的6个月中并不是稳定不变的，与对照组相比，基线期临床治愈抑郁症患者依然存在异常脑区，而临床治愈6个月的抑郁症患者无显著异常脑区。

Beck的认知模型理论中抑郁症患者存在认知偏向和反刍思维，在某种情境中更容易产生消极的自动思维，抑制其认知控制功能，进而引发个体的负性情绪反应，促使抑郁症患者加工负性信息，抑郁症状持久性存在^{［16, 17］}。有研究显示临床治愈后的抑郁症患者依然存在认知偏向，更多的抑制不想要的想法^［18］，这与背外侧前额叶功能紧密相关^{［15, 19］}。背外侧前额叶参与涉及认知、情感的注意、工作记忆、决策和情绪调节等的自上而下加工^［20］，帮助个体忽视分散注意力的情绪信息，从消极刺激中解脱出来，抑制与威胁信息相关的行为^［21］。1项研究显示在个体压抑负性想法和认知再评价时，会出现背外侧前额叶的显著激活^{［15, 22］}。本研究显示，基线期临床治愈抑郁症患者背外侧前额叶功能连接值显著高于临床治愈6个月时和对照组，提示与对照组和临床治愈6个月的抑郁症患者相比，基线期临床治愈抑郁症患者可能依然存在认知偏向和反刍思维，更多的关注和回忆负性信息，需要消耗更多的认知资源去觉察自我适应不良的自动思维，调动认知控制，在集中注意力抑制负性想法方面需付出更大努力，这一观点还需进一步探索研究。

有研究显示，内侧前额叶更多地参与认知成分的加工而不是情绪的加工，以自我为参照进行思考和对他人心理状态进行观察^［8, 23］；楔前叶参与与抑郁相关的情景记忆和注意加工，在整合心理过程中发挥着重要的作用^{［24, 25］}。有研究显示，临床治愈6个月的抑郁症患者的突显网络功能连接值与健康对照组差异无统计学意义，然而临床治愈6个月的抑郁症患者的内侧前额叶的功能连接值显著高于基线期临床治愈抑郁症患者，楔前叶的功能连接值显著低于基线期临床治愈抑郁症患者，而既往有研究显示，抑郁症患者左侧楔前叶静息态功能连接值增高^［26］，内侧前额叶功能连接值降低，可能与认知灵活性、注意力集中性和情绪调节能力的降低有关^［27］，这还需进一步研究证明。

本研究中我们探索了抑郁症患者达临床治愈后在维持药物治疗这一时间段内突显网络功能连接值的变化，发现达临床治愈后突显网络功能连接值在6个月中并不是稳定不变的，临床治愈6个月的抑郁症患者突显网络功能恢复状况优于基线期。本研究中尚存在以下不足：（1）本研究为追踪研究，脱落率高，因此受试者数量较少，研究结果的推广性受到一定影响；（2）本研究中没有对对照组进行6个月的追踪，因此，时间因素对结果的影响并不能完全排除；（3）本研究中缺少临床症状数据的支持，突显网络所发生的变化与临床症状的关系尚不清楚；（4）2组受试者间的其他混杂性因素无法完全排除；（5）未纳入6个月检测时已经复发的抑郁症患者进行同样的功能连接分析，无法比较其与保持临床治愈的患者的差异，复发抑郁症患者的脑网络变化情况尚不明确。在未来的研究中，应增加样本量，增加临床症状数据的支持，以便更深入了解达临床治愈后抑郁症患者脑功能的特点。

参考文献（略）

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