【综述】双相障碍共病躯体疾病的研究进展
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文章来源：中华精神科杂志, 2020,53(06) : 537-541
作者：沈阿姿 孙静
双相障碍患者较普通人群更多出现躯体共病，可能影响其病情严重性、治愈率、生活质量和死亡风险。本文从双相障碍与躯体疾病的关系、共病临床特征和共病治疗策略3个方面进行综述。
双相障碍是临床常见的精神疾病，越来越多临床研究发现其治疗前后的共病影响了总体治疗结局。共病使临床相和治疗更为复杂，如用药困难、发作频繁、自杀风险增高；另一方面，共病诊断为进一步调整治疗方案提供了线索。双相障碍的共病包括精神和躯体疾病，其中共病躯体疾病问题更为突出。国内外调研发现双相障碍的其他精神疾病共病发生率为23.2%~28.8%，躯体疾病共病发生率为54.9%~61.3%，这显著增加了双相障碍的复发风险［1, 2, 3］。双相障碍共病躯体疾病的种类涉及神经、循环、消化、内分泌系统等［2］。由于双相障碍治疗与心境稳定剂和抗精神病药密切关联，近年来随着国内外双相障碍诊治进一步规范，关注并调整心境稳定剂使用前后甲状腺功能和女性多囊卵巢问题，以及抗精神病药治疗前后糖脂代谢问题，通过多学科共同诊治患者预后有所改善；也为双相障碍潜在发病机制研究提供了线索。
一、甲状腺功能异常
1. 双相障碍与甲状腺功能异常的关系：越来越多的证据表明双相障碍患者易出现甲状腺功能异常，如有研究发现首次发病青少年双相障碍患者在治疗前即存在甲状腺功能异常［4］。双相障碍共病甲状腺功能异常的可能风险因素有：（1） 双相障碍家族史［5］。（2）女性双相障碍患者［6］。（3）药物治疗种类；有研究比较了锂盐、抗惊厥药及第2代抗精神病药治疗双相障碍所致甲状腺功能减退的风险，发现服用锂盐患者甲状腺功能减退的风险与喹硫平无统计学差异，比其他治疗高2.26~3.05倍，其中使用奥卡西平治疗导致甲状腺功能减退的4年累积风险最低［7］。（4）合并用药；有研究发现，与单独使用抗精神病药相比，抗精神病药与其他精神药物（特别是抗抑郁药）联合使用可使游离甲状腺素（free thyroxine，fT4）水平降低［8］。
临床和研究发现，所有甲状腺疾病中，双相障碍患者最易出现甲状腺功能减退。回顾性研究发现，与单相抑郁、其他精神疾病、内分泌疾病和皮肤病患者相比，双相障碍患者甲状腺功能异常的发生率更高，且主要表现为甲状腺功能减退，提示双相障碍患者潜在的甲状腺功能减退应受到关注［9］。躁狂症状可能与甲状腺功能亢进时肾上腺素能亢奋相关，未来需要更多研究探讨其相互关系［10］。
早期研究认为自身免疫性甲状腺炎可能是双相障碍内表型，并有家族关联性［11］；然而近年来的研究未能支持这一结论。Snijders等［12］研究显示，双相障碍、一级亲属和健康对照的血浆甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPO-abs）血清效价水平无差异。基于以上研究结果，目前不建议双相障碍患者及一级亲属筛查甲状腺抗体作为双相障碍易感性指标。
2. 共病甲状腺功能异常的临床特征：Amann等［1］研究发现，甲状腺功能减退增加了躁狂的复发风险，可作为双相障碍躁狂发作的风险因素。Delitala等［13］研究显示，无论甲状腺功能亢进还是减退，均增加抑郁症状的严重程度。以上研究表明甲状腺功能异常使双相障碍患者病情更为严重和复杂。
有研究显示，伴有混合特征双相障碍患者有较高的躯体疾病患病率，尤其是甲状腺功能异常［14］。Shim等［15］对伴有和不伴有混合特征双相障碍患者甲状腺功能异常的患病率进行比较，未发现甲状腺功能异常与双相障碍混合特征之间的显著关联。双相障碍共病甲状腺功能异常是否增加伴有混合特征的风险仍需进一步探讨。
值得注意的是，虽然大量研究不支持甲状腺自身免疫性疾病与双相障碍内表型的说法，但有研究发现甲状腺自身免疫性疾病与双相障碍快速循环发作相关。Gan等［16］发现甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进与快速循环发作均无显著相关性，而TPO-abs和甲状腺球蛋白抗体均与双相障碍快速循环发作相关。探索甲状腺抗体与双相障碍发作类型关联性的研究较匮乏，未来可能需要纳入更多危险因素及相关因素间的关联进行研究。
3. 共病甲状腺功能异常的治疗策略：双相障碍因其疾病反复发作的特点，大多数患者需要长期治疗。治疗过程中对甲状腺功能的管理有助于提高临床治疗效果。Özerdem等［9］提出对接受锂盐治疗的女性双相障碍患者进行促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）随访，使用较低TSH范围值标准（0.3~3.0 mIU/L）能够增加患者甲状腺功能亢进敏感性的识别，有助于预防亚临床甲状腺功能减退和恶性病程的发生。
日常诊疗中发现甲状腺激素水平较低的双相障碍患者对治疗效果反应差。左旋甲状腺素（L-T4）的辅助治疗可以改善治疗效果，且对难治性双相障碍亦有一定帮助。Bauer等［17］对使用心境稳定剂和抗抑郁药均无效的双相障碍患者使用L-T4（0.3 mg/d）治疗6周，发现双相障碍患者较对照组抑郁评分显著下降，同时左侧丘脑、右侧杏仁核、右侧海马、左腹纹状体和右背纹状体区域氟脱氧葡萄糖放射性亦显著下降，提示L-T4通过调节双相障碍患者前边缘网络功能使其抑郁症状缓解。2018年CANMAT双相障碍治疗指南中甲状腺激素已作为双相障碍抑郁急性期治疗的三线联合药物。Walshaw等［18］研究显示，辅助性L-T4治疗至fT4指数在4.5~7.5 nmol/L或达到TSH抑制（TSH<0.1 mIU/L），可以减少难治性双相障碍抑郁发作和混合状态的时间，并可延长发作间歇时间。近期研究还发现早发性精神障碍（包括双相障碍）患者血fT4水平与认知功能关联，fT4水平越高，注意力或警惕性与整体认知能力表现越好［19］，提示检测血fT4水平可以作为判段患者预后指标之一。
另有研究发现TPO-abs可作为双相障碍快速循环发作的潜在生物标志物，进一步探索其潜在机制可为快速循环发作治疗提供新的靶点［16］。未来需开展针对TPO-abs靶点治疗的研究，以进一步确认对双相障碍快速循环发作的治疗是否有效。
二、代谢综合征（metabolism syndrome， MetS）
1. 双相障碍与MetS的关系：双相障碍患者出现MetS风险显著高于普通人群，且是双相障碍不良预后的主要原因之一［20］。相关风险因素有：（1）肥胖；可作为预测MetS主要的危险因素［21］。（2）合并用药及总用药时间［22］。（3）性别和年龄；Tzeng等［22］研究显示，已婚、老年、高水平体质指数（body mass index，BMI）值与女性MetS风险发生相关；教育水平低、BMI高、病程长、共病躯体疾病等与男性MetS风险发生相关。（4）遗传因素；国内研究发现糖尿病家族史是双相障碍合并MetS的危险因素［23］，但目前证据尚不支持双相障碍阳性家族史是双相障碍发生MetS的危险因素［24］。建议临床医生制定降低双相障碍患者MetS风险方案时考虑糖尿病家族史、年龄、性别、文化水平、合并用药及总用药时间和生活方式等因素。
2. 共病MetS的临床特征：目前有关双相障碍与MetS临床相关性的研究有限。有研究显示，双相障碍患者MetS患病率为53.7%，其中肥胖、腹部肥胖、高血压、高密度脂蛋白降低、空腹血糖升高分别为64%、74.6%、35.8%、64.2%、33.3%［25］。
共病MetS的双相障碍患者病程较长、且抑郁发作次数更多，对同时共病物质滥用的双相障碍患者影响更大，因物质滥用本身亦会对代谢参数有不利影响。
另有研究发现超重和肥胖与双相障碍严重程度增加和治疗反应降低有关，治疗效果随BMI增加而减弱［26］。未来需要更大样本量和纵向的研究更好地诠释双相障碍与MetS的临床相关性。
3. 共病MetS的治疗策略：鉴于双相障碍患者MetS患病率较高，双相障碍与MetS需同时兼顾。治疗前后代谢指标的检测有助于提高全病程治疗效果，对老年双相障碍患者尤其重要。此外，除了必要的联合用药，双相障碍维持期应尽量减少用药种类，以避免或减少MetS的发生。
运动和饮食对降低双相障碍患者MetS风险也至关重要。欧洲强烈建议由专业资质人员提供有监督的中度到剧烈的体育锻炼，作为改善严重精神疾病患者身心健康的策略。有Meta分析显示，旨在减轻体重和脂肪摄入的饮食干预可显著改善人群抑郁症状，饮食干预的具体措施仍需进一步研究，未来有望在临床和公共卫生环境中提供这些措施［27］。
三、糖尿病
1.双相障碍与糖尿病的关系：超过一半的双相障碍患者存在糖代谢异常问题，且双相障碍患者糖尿病风险是普通人群的2倍［28］。双相障碍患者罹患胰岛素抵抗（insulin resistance， IR）和Ⅱ型糖尿病（type Ⅱ diabetes，DM2）可能与高血压、血脂异常、心血管疾病、脑血管疾病、较高水平的BMI、腰围较大、DM2家族史和年龄增长相关［29］。
Cairns等［30］进行的小样本纵向研究显示，双相障碍患者症状加重前尤其容易发生IR。Mansur等［31］发现糖代谢损害可使双相障碍患者病程慢性化、发作频繁及症状难以缓解。神经功能影像学研究显示，与血糖正常双相障碍患者相比，患有IR或DM2的双相障碍患者其前额叶N-乙酰天门冬氨酸水平较低、且海马和皮质体积也明显较小，非双相障碍人群中未有此发现［32］。基于糖代谢异常对双相障碍病程的影响及神经功能影像学的研究结果，目前认为糖代谢损害可能是调控双相障碍患者神经病理进程的潜在危险因素。
2. 共病糖尿病临床特征：Calkin等［29］研究结果显示，共病IR或DM2的双相障碍患者发生慢性病程和快速循环发作是血糖正常双相障碍患者的3倍。该研究并未发现双相障碍患者首次发病年龄、诊断亚型、发作特点、终生发作次数、长期残疾史、甲状腺疾病、自杀风险和精神病家族史与糖代谢受损显著相关。Mansur等［31］发现伴有糖代谢损害的双相障碍患者较血糖正常双相障碍患者发病年龄更早、病程更长、既往躁狂/轻躁狂发作次数更多、躁狂/轻躁狂与抑郁发作的比率亦较高。以上研究均为横断面研究，结论上的不一致可能是糖代谢对双相障碍的影响更多体现在纵向病程上。
3. 共病糖尿病的治疗策略：研究显示糖代谢异常会使双相障碍患者对心境稳定剂治疗的反应差。Calkin等［29］发现共病IR或DM2的双相障碍患者对锂盐治疗反应差。Steardo等［33］采用逻辑回归模型评估不同心境稳定剂单一或联合治疗对共病糖尿病双相障碍患者的疗效，结果发现与糖代谢正常的双相障碍患者相比，共病IR或DM2的患者对心境稳定剂治疗不良反应率更高。提示双相障碍治疗期间监测并及时调整糖代谢，将有助于双相障碍患者对心境稳定剂的应答率。
共病糖尿病的双相障碍患者治疗需要多学科共同诊治，同时调节血糖、血压、血脂和尿酸等具有积极作用。Kang等［34］进行的双盲安慰剂对照研究显示，使用二甲双胍能改善双相障碍患者因抗精神病药使用引起的体重增加和胰岛素抵抗。另外一项纳入4项双盲随机对照试验的荟萃分析发现，吡格列酮能改善双相障碍患者的抑郁症状［35］。
此外，2018年CANMAT双相障碍治疗指南中亦推荐心理治疗、合理饮食和适当运动。药物和非药物的综合干预将有助于双相障碍患者的全病程治疗。
四、多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome， PCOS）
1.双相障碍与PCOS的关系：双相障碍与PCOS关系的研究较少。临床工作中常见女性双相障碍患者在诊断和药物治疗前月经异常的患病率较高。一些学者认为PCOS与使用抗惊厥药如丙戊酸钠密切相关［36］。Qadri等［37］的研究结果显示，23%的双相障碍患者共病PCOS，但未发现与丙戊酸钠治疗的显著相关性。此项研究还提出PCOS和双相障碍可表现类似的代谢异常，如胰岛素抵抗、肥胖、高瘦素血症和下丘脑-垂体-肾上腺轴过度活化，这些常见的代谢性疾病可能是PCOS和双相障碍的间接关联，提示PCOS和双相障碍可能存在两条通路上的联系，即抗惊厥药的影响与疾病病理生理的交互作用。
此外，女性双相障碍患者常接受精神药物的联合治疗，其中第1代抗精神病药与体重增加、中枢性肥胖、IR或DM2等发生相关联，这些可能是共病PCOS的潜在危险因素。
2. 共病PCOS的临床特征：尚无文献报道PCOS与双相障碍病程及发作类型之间的关系。有研究发现PCOS患者精神疾病患病率较高，尤其是抑郁症、焦虑症以及双相障碍。PCOS患者因雄激素过高和由此产生的躯体症状会给女性带来自卑感，由此引发焦虑、抑郁情绪并降低其生活质量［38］。
另需指出的是，共病PCOS的双相障碍患者罹患进食障碍风险更高。进食障碍会加重双相障碍患者的病程、自杀风险，延误双相抑郁的病情改善而导致预后较差［39］。PCOS女性中已发现存在进食障碍高患病率现象。Lee等［40］研究显示，PCOS患者饮食失调检查问卷异常评分显著增高，尤其是伴有焦虑症状的患者；其次，双相障碍患者发生进食障碍的风险也较高。Woldeyohannes等［41］调查发现，双相障碍患者中满足进食障碍诊断标准的达25.4%。未来需要大量临床研究探讨双相障碍共病PCOS的临床特征，以便帮助临床医生提供直接的诊疗意见。
3. 共病多囊卵巢综合征的治疗策略：Okanović等［42］指出，如果接受丙戊酸钠治疗的双相障碍女性满足以下2个或2个以上标准：（1）月经周期障碍；（2）肥胖；（3）高雄激素症（多毛症、脱发）；（4）无排卵（不孕），需检查血液中游离睾酮激素水平。临床医师有必要针对双相障碍女性患者（特别处于生育年龄）评估治疗中使用某些心境稳定剂的益处和潜在风险。Chen等［43］研究发现，尽管使用激素（克罗米芬或环丙孕酮）治疗可降低PCOS患者中的双相障碍罹患率，风险估计未有统计学意义；而使用二甲双胍治疗PCOS患者罹患双相障碍风险显著降低。除二甲双胍，其他降低PCOS罹患双相障碍的风险的干预措施仍需进一步探讨。
目前针对PCOS仍没有特异治疗。对于共病PCOS的双相障碍患者，建议综合性心身治疗以改善疗效。Dokras等［44］发现减肥口服避孕药（每天20 μg乙炔雌二醇/1 mg醋酸炔诺酮）的使用均能改善PCOS患者体重、体毛和不育方面的问题，并显著提高其生活质量和心理健康。
综上所述，甲状腺功能与双相障碍关系的研究较多但结果多不一致，心境稳定剂治疗对甲状腺功能的影响使对研究结果的解读较为困惑。基于目前已有的研究数据，今后治疗前和治疗中对甲状腺功能定期评估，可更好地探讨甲状腺功能与双相障碍治疗的关联，也能及时调整治疗方案，改善预后。有效联合治疗肥胖和代谢疾病领域建议的研究结果，可以指南形式运用到双相障碍全病程治疗中，以减少代谢综合征和糖尿病的发生及其对双相障碍治疗的影响。女性生殖周期（经期前后、围产期、围绝经期）对双相障碍病程有较大影响，多囊卵巢综合征对女性月经和内分泌的影响则提示多囊卵巢综合征会使双相障碍病程和治疗更为复杂。精神科医生治疗孕龄期双相障碍患者时，应意识到患者可能会存在生殖疾病问题，积极主动治疗精神疾病和共病的生殖疾病，可显著改善其预后并提高生活质量。
基于双相障碍共病躯体疾病的现状，临床提供最佳治疗需要精神科与多学科的协作。另外从共病角度出发探讨双相障碍的病理机制将有助于临床治疗选择和对预后的管理。目前对双相障碍共病躯体疾病没有一致的诊断和治疗标准，病理生理机制尚不明确。双相障碍共病躯体疾病明显增加了疾病负担和治疗的复杂性，早期识别和治疗躯体共病对双相障碍不同亚型、个体化治疗均有临床意义。然而对于双相障碍共病躯体疾病的理念、诊断以及随访过程中共同诊治等方面的或缺是临床常见问题。基于此，有必要对新诊断双相障碍患者进行机会性筛查、评估可能的共病风险以及制定一级预防策略。现有的纵向研究、多中心研究和Meta分析尚缺乏相关数据，进一步探讨双相障碍及其共病问题，将提供临床更好的诊治依据。
参考文献（略）
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