【今日化学前沿】JACS报道：上海药物所在芳烃间位硝基化取得新突破
近日，中国科学院上海药物研究所张翱课题组在美国化学会志（J. Am. Chem. Soc）上首次报道了过渡金属催化的苯环间位直接C-H键硝基化反应，作者采用十二羰基合钌Ru₃(CO)12作为金属催化剂，以三水合硝酸铜作为硝化试剂，化学专一性地在苯环的间位进行精准的硝基化，底物适用性广泛，产率中等到良好。文章DOI:10.1021/jacs.6b03402。
芳香硝基化合物是一类重要的含C-N键的化合物，作为重要中间体可进行多样性的结构衍生化，在药物化学和材料化学领域具有广泛的应用。传统的硝化条件需要在强酸条件下进行，对官能团的耐受性较差，并且一般需要通过强给电子或吸电子取代基来定位形成硝基化产物，其中对位产物较易形成，邻间位选择性较差。
图 1 过渡金属催化的芳环硝基化反应
目前已有一些课题组报道了在金属Cu、Pd和Rh催化下通过C-H键活化反应得到邻位硝基产物，但间位C-H键的催化硝基化反应还没有文献报道。张翱课题组采用十二羰基合钌Ru₃(CO)12作为金属催化剂，零价钌在催化过程中形成了18电子的八面体钌复合物活性中间体，并在邻位形成Ru-C间，接着选择性地在间位进行亲电取代反应，从而实现间位硝基化过程。
图 2 作者在最优条件下的底物扩展
首先，作者通过条件筛选，找出了最佳反应条件：Cu(NO₃)₂ ·3H₂O (1.2 mmol)作为硝基的供体，Ru₃ (CO)12 (10 mol %)作催化剂, 加入氧化剂oxone (1.5 equiv)，添加剂三氟醋酸银AgTFA (1.5 equiv)和四丁基醋酸盐TBA-OAc (0.5 equiv)，1,2-二氯乙烷DCE作溶剂， 95 °C的封管中反应36 h。
接着进行了底物的扩展，对于连有吡啶或者取代吡啶的芳香化合物，能以中等到良好的收率专一性得到间位硝基化的产物。其它含氮杂环如嘧啶、吡唑和异喹啉等作为导向基，也同样可以得到中等到良好收率的专一性间位硝基化的产物。
图 3 间位硝化产物的广泛应用
而反应产物间位硝基化合物在有机合成中则是非常有用的合成子，可以通过还原得到苯胺，进而发生Sandmeyer反应得到各种卤代苯，也可以形成苯磺酰胺，还可以生成吲哚、苯并噻唑等多种含氮杂环化合物，具有广泛的应用。
图 4 芳环间位硝化反应在药物合成中的应用
通过这一新方法，张翱课题组还以简捷、高效的方法实现了治疗基底细胞癌药物Vismodegib的合成，总收率高达40%以上。他们还利用获得硝基产物，通过两次取代即实现了CDK/CK1双靶抑制剂(R)-DRF053的合成。值得一提的是，这一间位C-H键硝基化反应报道后，科研人员还可以采用相同的底物，通过变换金属催化剂，来实现碳氢键的邻位和间位硝基化之间的切换。
图 5 反应的可能机理
根据实验结果，作者也提出了如图所示的反应机理，Ru₃(CO)12催化剂先和底物作用，经芳烃上的碳氢键活化生成中间体A，另一方面，三氟醋酸银和硝酸铜作用，进而在氧化剂条件下生成[Ag(II)NO₂]+盐，进而分解产生NO₂自由基和A发生硝化反应生成中间体B，产生的Cu(CF₃COO)NO₃则有助于B去质子化，生成稳定的中间体C，C释放出间位硝化产物，Ru催化剂再生进入新的循环。
综观全文，张翱课题组利用十二羰基合钌Ru₃(CO)12作为金属催化剂，以三水合硝酸铜作为硝化试剂，催化了苯环间位直接C-H键硝基化反应，化学专一性地在苯环的间位进行精准的硝基化，底物适用性广泛，产率中等到良好，不仅是对传统硝基化反应的重要补充，而且在有机合成和药物合成中具有广泛的应用前景。
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