【今日化学前沿】北大深圳研究生院翟宏斌教授发表Angew，报道天然产物Harringtonolide首例不对称全合成
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近期，北京大学深圳研究生院的翟宏斌教授在著名化学类杂志德国应化（Angew. Chem. Int. Ed）上发表高水平文章，报道了他们课题组对于复杂二萜类天然产物Harringtonolide的首例不对称全合成，文章DOI: 10.1002/anie.201605879。
Harringtonolide于1978年从粗榧属植物harringtonia的种子中首次分离得到，1979年，我国科学家梁晓天、孙南君等人也从粗榧属植物海南刺桐中分离得到Harringtonolide，同时还分离出了海南粗榧内酯Hainanolide以及结构类似物Hainanolidol（图1）。Harringtonolide是具有笼状结构的二萜类天然产物，它含有一个不同寻常的环庚三烯酮结构、一个非常紧凑的顺式并环的三环体系上带有7个连续的手性中心、一个桥环的内酯和一个四氢呋喃环。Harringtonolide表现出了抑制烟草和豆类生长的活性，同时具有抗病毒和抗肿瘤活性，对KB肿瘤细胞表现出了强有力的活性，其IC50 = 43 nm。
图 1 目标分子结构独特的化学骨架和突出的生物活性，使得Harringtonolide及其类似物成为众多有机合成化学家的合成目标。1998年，Mander组报道了对于hainanolidol的全合成，2013年，威斯康星大学麦迪逊分校的唐卫平教授以[5+2]环加成为关键步骤，报道了Harringtonolide的全合成，但到目前为止，还没有Harringtonolide的不对称全合成报道。
图 2 逆合成分析翟宏斌教授则是另辟蹊径，以几步环加成反应为关键步骤完成了Harringtonolide的首例不对称全合成。逆合成分析如图2所示：目标化合物1可以由五环中间体3经后期官能团化得到，3可以由化合物4发生分子内[3+2]环加成得到，逆推至重氮化合物5，化合物5由6得到，6中的顺式并环则由分子内DA反应构建，逆推至已知化合物8。
图 3 合成路线一具体合成路线如下：从已知化合物9出发，在Ru催化剂作用下，发生不对称还原，以97%的收率和94%的ee得到烯丙醇化合物8，8和山梨酸缩合得到酯化合物7，在阻聚剂BHT参与下，加热条件下发生分子内DA反应得到顺式6-6并环产物10及其差向异构体10’。10双键移位得到化合物6，DIBAl还原内酯接着丙炔格氏试剂打开半缩醛环，得到化合物12。TBS选择性保护炔丙位羟基，DMP氧化二级羟基得到化合物14及其差向异构体14’，其结构和立体化学也由单晶予以确证。
图 4 合成路线二
从化合物14出发，先和(CONCl)3反应，Cl+从凸面和双键作用，将六元环上的双键转化为OH和Cl代，为后期的内酯和四氢呋喃环形成做好准备。TBS保护二级羟基，并在羰基的α-位引入两个碳单位的酯基侧链，皂化后得到化合物18。这步反应产率不高，需要严格控制反应条件，否则容易发生6-6顺式并环的异构化。将化合物18转化为重氮化合物5，在[Rh2(OAc)4]催化作用下，甲苯中回流，发生分子内[3+2]环加成得到化合物3，并由单晶确定其结构和立体化学，TBAF脱去两个TBS保护基得到五环中间体15。值得一提的时，从化合物14’也可以经由9步类似的转化也能得到化合物19，总产率2.7%，这样也提高了合成效率，不至于一部分中间体浪费掉。
图 5 Harringtonolide的全合成
接下来的任务就是装上内酯环和四氢呋喃环进而完成目标分子的全合成。从化合物19出发，NaH作碱，发生分子内亲核取代关上四氢呋喃环得到化合物20，六元环上的二级羟基需要翻转构型才能关环，DMP氧化二级羟基，接着硼氢化钠还原进而内酯化关上桥环内酯，接着DMP氧化七元环上的羟基得到化合物22，将七元环上的酮羰基转化为烯醇硅醚23，最后在Lewis酸条件下，拉开氧桥就得到天然产物Harringtonolide，谱图和分离文献完全一致。
总结：翟宏斌教授团队发展了一条新颖简洁的合成路线，完成了复杂二萜类天然产物Harringtonolide的首例不对称全合成，最长线性步骤20步，关键反应包括分子内DA反应，分子内[3+2]环加成等，这为Harringtonolide系列天然产物的合成和生物活性的进一步研究打下了坚实的基础。
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