【今日化学前沿】碳氢键活化大牛余金权教授最新Science赏析
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近日，美国斯克利普斯研究所（Scripps）著名华人教授、碳氢键活化领域的大牛余金权教授又一次在国际顶级期刊Science上发表高水平文章，报道了他们课题组在碳氢键活化领域的最新突破。作者利用自己发展的乙酰基保护的胺乙基喹啉配体，实现了脂肪族酰胺的β-位单一亚甲基碳中心上前手性碳氢键的不对称钯插入，进而实现了其不对称芳基化，这在碳氢键活化领域算是革命性的突破。文章10.1126/science.aaf4434。
下面我们分Who，What，How以及Why四个方面一起赏析一下余金权教授这篇Science大作。
Who本文的通讯作者之一余金权教授分别在华东师范大学、广州化学所和剑桥大学获得学士、硕士和博士学位，在哈佛大学师从E. J. Corey教授做博士后研究，2007年开始任职于美国斯克利普斯研究所，目前还是上海有机所的特聘研究员。余金权教授是国际上碳氢键活化领域最为活跃的华人学者之一。他的研究领域包括碳氢键活化研究及其在新药研发和天然产物全合成中的应用。已在Nature、Science、Nature Chemistry、JACS和ACIE等国际著名期刊上发表100多篇学术论文，并获得了Elias J. Corey Award（2014）、Raymond and Beverly Sackler Prize in the Physical Sciences（2013）、ACS Cope Scholar Award（2012）、Mukaiyama Award（2012）等诸多国际著名奖项。
余金权教授曾多次在国内外做过学术报告，不仅发型很酷，报告也非常精彩，听过他的报告，都会被他的激情和活力所感染。而本文的另一个通讯作者是加州大学洛杉矶分校（UCLA）的计算化学大牛K. N. Houk教授，他为本文提供了计算化学方面的支持。
余金权教授在上海有机所作报告（图片来源：上海有机所网页）
What 在这篇题目为Ligand-accelerated enantioselective methylene C(sp3 )–H bond activation的Science文章里，余金权团队采用自主开发的乙酰基保护的胺乙基喹啉配体acetylprotected aminoethyl quinoline (APAQ)，实现了脂肪族酰胺的β-位单一亚甲基碳中心上前手性碳氢键的不对称钯插入，进而实现了亚甲基碳中心上sp3碳氢键选择性不对称芳基化。
图 1 本文的工作：亚甲基sp3碳氢键选择性不对称芳基化
首先，作者以4-三氟甲基四氟苯胺的丁酰胺为底物，在醋酸钯作催化剂的条件下通过对配体的筛选，发现配体35给出了最佳的结果，产率82%，选择性92.5:7.5。
图 2 配体的筛选
在10%的醋酸钯、12%的L35、1.75当量的碳酸银条件下，以六氟异丙醇作溶剂，80 oC反应，在最佳条件下，作者分别对碘代物和酰胺底物进行了扩展（图3 和图4），可以看出，芳基碘上还可以带有各种卤素、羰基、酯基、三氟甲基、烷基、烷氧基等，都表现出了良好的官能团兼容性，二十多个底物也都取得了良好的收率和非常优秀的对映选择性。复杂底物如芳基碘代物2s, 2u, 2v也都能顺利发生反应，2s产物还可以发生HWE反应等进一步官能团化用于有机合成中。
图 3 芳基碘代物的扩展
图 4 酰胺底物的扩展
除了对碘代物进行扩展以外，作者还对酰胺类底物中的羧酸部分进行了扩展，如图所示，底物中的R基可以是各种一级烷基或者环烷基，还可以带有哌啶、四氢吡喃环、苯基或者取代的苯基，都取得了优良的结果。余金权团队还把这一方法用于了带有三元环和四元环的羧酸类底物，如图4w, 4x分别得到了芳基和羧基顺式取代的小环产物，而这类产物也是其它方法很难合成的。
How虽然反应的机理还不清楚，但是余金权团队通过和计算大牛K. N. Houk课题组的合作，分别给出了以4-三氟甲基四氟苯胺的丁酰胺为底物，在醋酸钯作催化剂和配体35的条件下， R构型和S构型产物的过渡态的相对自由能，在过渡态中，双齿配体上的喹啉氮和乙酰胺基上的氮以及底物中的酰胺氮同时和钯络合，在活化亚甲基上碳氢键的同时诱导了手性的产生，这就解释了碳氢键活化的活性和选择性。可以看出，选用L35，产生R构型的产物从能量上来说还是比较有利的（0 vs 1.2 kcal/mol）。
图 5 反应过渡态的自由能
Why这篇文章为啥发了Science？两个大牛余金权和K. N. Houk的强强联手自然是重要因素，但更重要的还是科研本身的突破。余金权课题组通过使用自主研发的双齿的乙酰基保护的胺乙基喹啉配体APAQ，实现了单一亚甲基碳中心上前手性碳氢键的不对称钯插入，进而实现亚甲基上sp3碳氢键的不对称芳基化，这为发展更为广泛的更有用的不对称碳氢键活化反应开辟了一条新的道路。正如苏黎世联邦理工学院（ETH）的大牛 Erick Carreira在C&EN中的亮点评论中说的那样，余金权团队的工作把之前认为不可能的事情（亚甲基上碳氢键的不对称活化）变成了现实，这为合成其它光学活性的合成子开辟了新的道路。而余金权也表示，这是他们课题组14年努力的结果！我们在欣赏大牛的美文的同时，也深深地为余金权团队在科研上的坚持和努力而感动，希望看到他更多的精彩文章。
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