南方科技大学李闯创课题组完成秋水仙碱的高效不对称全合成

2017-06-06 Huaxuejia 化学加

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秋水仙碱（Colchicine）是国际上第一个报道具有阻止微管蛋白转换，进而导致细胞死亡的天然产物。秋水仙碱具有许多优秀的生物活性，例如，是治疗急性痛风的特效处方药，也是美国FDA批准的唯一用于治疗家族性地中海热疾病的药物，患者需要终生服用。但是，由于秋水仙碱对人正常组织的毒性很大，严重者可致肾衰竭，并引起死亡。秋水仙碱在全合成历史上也是具有里程碑式的明星分子，其全合成的难度相当大：如何立体选择性、区域选择性、以及高对映选择性的构建6-7-7三环体系，具有很大的合成挑战性。自分离后，它吸引了众多世界合成化学家的研究兴趣，截至目前，有四篇全合成和十几篇的形式全合成报道，但是合成路线繁琐且效率很低，难以满足各种研究需要。其中，哈佛大学Woodward教授（诺贝尔获得者），23步，未知产率；Scripps研究所Eschenmoser 教授（世界著名化学家），22步，总产率为0.00006%。为此，开发一条高效简洁的秋水仙碱合成方案，并通过结构修饰合成其类似物，寻找高效低毒的、具有自主知识产权的药物先导化合物，将具有非常重要的学术与社会意义，同时也蕴藏着巨大的商机。
最近，李闯创课题组开发了一条高效简洁的合成新策略，由便宜的、商业可得的原料出发，利用本课题先前报道的分子内[5+2]环加成反应，快速构建具有较大合成挑战性的6-7-7三环核心骨架，只需9步，即可完成秋水仙碱的不对称全合成（克级制备，对映选择性大于99%），总产率高达9%，这也是该天然产物合成历史中在国际上最短的、最高效的合成路线。课题组还完成了秋水仙碱家族天然产物Demecolcinone和Metacolchicine的首次不对称全合成，并确定了它们的绝对构型。此外，课题组已完成了几十个秋水仙碱类似物的快速合成，并进行抗肿瘤活性测试，实验结果发现，化合物30对人肺癌细胞、乳腺癌细胞、结肠癌细胞等有显著的抑制作用，达到3纳摩尔（nM）级别，比秋水仙碱本身活性还优秀。进一步对乳腺癌细胞内微管蛋白的影响实验、细胞骨架形态变化实验、体外酶动力学实验等数据表明，化合物30与微管蛋白的直接结作用和体外抑制微管蛋白聚合作用均强于秋水仙碱。该工作近日发表于国际顶尖化学科学期刊（Chem. Sci. 2017, Advance Article）。以上研究为后继开展拥有自主知识产权的抗肿瘤创新药物的进一步药物学研究奠定了基础。
李闯创课题组的博士后陈波博士和澳门大学联培博士生刘鑫同学为该论文的共同第一作者，研究生胡亚剑、本科生陆婕妤、博士后闵龙等也做出了重要贡献，李闯创博士为唯一通讯作者，南方科技大学为第一作者和通讯作者单位。生物活性研究由暨南大学叶文才教授课题组合作完成。此项研究得到了国家基金委优秀青年基金、国家“万人计划”、广东省百千万工程领军人才计划、深圳科创委等支持。
原文链接：http://pubs.rsc.org/en/content/articlepdf/2017/sc/c7sc01341h

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