实力派药企董事长谈药品研发从实验到中试，太管用了！

Original 2017-10-10 李刚化学加

来源|山东四环药业股份李刚董事长授权刊载编辑|化学加

导读

　小试、中试和工业化生产是药品研发的三个阶段，小试和中试阶段是基础，影响到企业能否生存的关键。作者山东四环药业股份有限公司董事长李刚，毕业于山东大学化学学院，曾工作于齐鲁安替医药，合作创立了山东信立泰、山东鲁盛医药。从事医药研发、生产18年，对从药品的全过程有非常深入的研究，药物合成是李刚的专项，也是他的最爱。

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小试、中试和工业化生产是药品研发的三个阶段，小试和中试阶段是基础，影响到企业能否生存的关键。这个阶段完全可结合拉卡拉董事长孙陶然先生的16字方针“先问目的、再做推演、亲自打样、及时复盘”（注：非常适合我们研发企业仔细学习和借鉴）。
多年来我从事最深入的是化药原料药仿制药的合成、从实验到中试的一点心得，希望给我们医药原料的蜜蜂们有点帮助。
大大小小接触了有上百个产品，先前头孢类、青霉素类、现在做肿瘤和糖尿病类等新药仿制，现在定位到有重大突破的新药仿制。
2005年前新药仿制是做出合格产品就是药，2015年后做众多的杂质研究还不叫药；从先前报批产品的简单中试就能上报到现在的全面质量生产，我最着重的是从实验室到中试放大的过程。
中试放大的顺利程度影响到产品能否生产，企业能否成功（说的小企业，大企业都已经成功了）。
工艺条件的研究从实验开始就要考虑，凡在生产过程的条件实验室都要提前摸索（包括反应机理、物料平衡、副反应、温度、反应时间、搅拌方式、溶剂回收、精制方法等）。太多了，我先说我认为重要的，希望对生产的企业有点帮助，也是给不是合成出身的朋友扫扫盲。

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小试阶段的研究重点主要考虑工艺能否安全、环保的生产，如果这两项做不好，再好的收率和成本也能难生产。
其次才是生产简单，提高收率，降低成本。
1、符合安全和环保：先把国家限定的18种反应搞清楚，再研究所用溶剂的类别，类别确定再考虑废液废固产生多少？把产生很大安全隐患的溶剂和反应尽量排除。
工艺确定前一定要考虑自己企业的实际情况，否则研究好了也是浪费资源，多大锅下多少米!（没有锅可以找，要提前）。
我们有好几个产品都是考虑这方面少白白浪费了，比较可惜的是磷酸肌酸钠的生产，就是环保问题已经完成中试了还要放弃生产。
2、确定工艺路线后，就要考虑工艺的细节了：
2.1 先确定主、副反应，物料平衡，检测条件。好的检测条件是药物研发的眼睛。
2.2 打通工艺路线后就要优化工艺、溶剂、收率。要求工艺简单、设备和流程简单。
2.3 溶剂做到价格低廉、常用、易回收。提高收率要考虑反应转化率、降解速率、系统适用性试验和物料平衡等等。
3、阶段性试验完成后一定要讨论总结，连续至少5批以上，全检合格。保障工艺的稳定性。从质量、合成、生产和溶剂回收讨论后确定中试前连续5批试验的要求，一定把三废从试验就解决好处理方案。

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从小实验到中试是企业成长的基础，任何生产企业都很重视。我认为最重要的是一定要成立多功能的中试车间，有明确的中试生产责任人，本产品技术负责人，中试出现问题的讨论团队。
1、中试考虑的是设备和工艺的匹配及工艺的适用性。
目前大部分公司的人员喜欢考虑的是工艺来适合设备，其实最重要的还是考虑设备来适合工艺;
如固液、两相反应和均相反应对设备搅拌不同的要求；降温、升温要求对夹套的要求；
滴加速度、反应温度对产品的副反应、结晶、质量的要求。各个设备的参数一定要全面考察，遗漏一点可能就全面失败。
2、采购起始原料、生产各步骤中间体和小试的不同。
原料和中间体一定要小试同步跟踪，小试跟踪合格后再向下进行，不要急于求成，欲速则不达在中试及生产中是座右铭，起始原料全部检测合格也不一定符合工艺要求。
3、环保和安全的验证。
中试后的大量废液、废水回收后要检测好各个废水的指标，看各种指标对自己环保和安全设备的影响，不能生产一定要提前确定大生产需要的保障，提前改造或者找能大生产的环保和安全设备。
4、生产成本的验证。工艺验证的时间，工时、水电气、设备折旧和财务成本。这个不多说，家家都会算。
5、符合GMP的要求；对比小试和中试的改进，制订出工艺规程和岗位操作SOP，根据GMP的管理要求制定物料标准、中控标准、产品标准和设备的验证要求。
6、中试过程中的失败，这个是中试的重点：
对每一次出现中试的问题，一定做好重视，把中试出现任何异常问题都要从小试重复直到找到原因，不要放弃任何小问题，任何侥幸都会带来生产的大的灾难！
不厌其烦的找原因，不厌其烦的找原因，不厌其烦的找原因！
这种侥幸导致错误放大的效果基本是百分百的在生产中出现。

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中试中出现问题后一定要讨论解决，别着急一个人就盲目解决，一个人的经验有限，出问题后先考虑安全、再考虑工艺的不同，别碍于面子，多请教。对出现问题的地方要着重做破坏性试验，从设备和反应条件着手，不要怕完不成任务，完全解决问题是第一要务。
中试后一定要全部GMP部门总结，需要改进的研发人员还要回去改进，不能稳定生产的，研发人员改进后要准备第二次中试。“及时复盘”很重要！
问题肯定存在，主要是怎样积极的应对，领导一定要多鼓励，有好的中试产品才能安全申报、生产。
中试的道路理顺了，也就会做企业了，也就和庖丁解牛一样了，我最早创立的公司叫济南一通锦泓，业界大咖刘总说是：一通就红！。
套用一句很流行的话：你不能只看一个过程的结果就下结论，你必须了解这个过程本身。我们都是在路上，慢慢的把路拓宽、夯实、向着目标走，路边的风景也越来越美！
以上插图来自该司网站，附该司介绍
山东四环药业股份有限公司是一家从事医药原料研发、生产、销售一体的科技型齐鲁股权上市企业。在山东平原县成立医药原料生产企业，山东济南成立研发企业，印度德里成立研发销售企业。公司拥有完备的检测设备，配有全自动安捷伦高效液相、安捷伦气相色谱仪、蒸发光散射检测器、紫外可见光光度计、梅特勒电子天平等检测仪器。公司拥有多位有国际研究背景和水准的资深专家，具备从实验室研究、中试放大至工业化生产的综合实力。公司原料药生产基地位于山东平原经济开发区，已通过安检、环评，ISO9000认证、通过多家DMF认证、具有完整的质量管理体系。
公司成立之初，以头孢类抗生素产品为基础，建造专业生产车间，生产头孢甲肟、头孢西酮、苄星头孢匹林等头孢类产品。随着医药化工市场的不断变化，公司开始从事肿瘤和糖尿病类的研发和生产，目前公司已经有40多个新产品：苯甲酸阿格列汀、曲格列汀琥珀酸盐、利格列汀及其中间体、泰诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、LCZ696、新利司他、迈瑞替尼甲磺酸盐(AZD-9291)、依鲁替尼、巴瑞克替尼、托法替尼、维利帕尼、Niraparib、Larotrectinib等有重大突破的新药，致力于国际仿制原料药仿制生产的制高点。
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