JACS封面 江南大学尹健教授课题组复杂氨基寡糖全合成研究新进展
来源 | 江南大学新闻网 编辑 | 化学加
导读
在国家自然科学基金、中组部青年千人计划、江南大学及德国马克斯-普朗克学会等项目和机构的资助下，江南大学生物工程学院尹健教授课题组在复杂氨基寡糖全合成的研究中取得进展。相关研究成果以“Total synthesis of a densely functionalized Plesiomonas shigelloides serotype 51 aminoglycoside trisaccharide antigen”为题于2018年2月发表在Journal of the American Chemical Society（影响因子13.858），尹健教授和Peter H. Seeberger教授为文章通讯作者，江南大学博士研究生秦春君为文章第一作者。DOI: 10.1021/jacs.8b00148。
致病菌细胞表面通常被糖链包裹着，且其结构与人体细胞表面糖链存在显著差异，主要表现为含有稀有单糖和稀有糖环修饰基团。由于其结构的高度特异性及免疫应答的可靠性，细菌细胞表面多糖是极有吸引力的研究靶点，广泛应用于感染性疾病的药物和疫苗开发研究中。
高密度修饰氨基糖是一类氨基含量和修饰化程度均极高的糖链，通常含有稀有的二氨基单糖和稀有氨基修饰基团，如脒基，各种长链脂肪酰基和氨基酸基团等。这类多糖主要存在于一些重要致病菌细胞表面，被认为与其致病性相关。而对这一类细菌氨基糖开展相关生物活性探索，依赖于得到结构明确的纯品物质。提取法所得天然多糖存在结构不均一，杂质难以完全去除，且无法提供相应衍生物等问题，因此通过全合成方法得到结构明确的相关寡糖纯品将为病菌致病性的研究，为新型抗菌药物和糖类疫苗的开发研究提供重要基础。
类志贺邻单胞菌（Plesiomonas shigelloides）是导致患者重度腹泻的主要致病菌，还可引起一系列严重的肠道外感染。目前，对致病菌感染的治疗主要依赖于抗生素，而菌株的严重耐药性使得治疗愈加困难，开发有效的类志贺邻单胞菌治疗疫苗显得尤为紧迫。
类志贺邻单胞菌51血清型的脂多糖O-抗原多糖因其高度的结构特异性而受到关注，被认为是疫苗开发的重要靶点之一。该多糖结构由一个氨基三糖重复单元组成：[→4)-b-D-GlcpNAc3NHbA-(1→4)-a-L-FucpAm3OAc-(1→3)-a-D-QuipNAc-(1→]，包含两个氨基二脱氧己糖和一个二氨基二脱氧己糖醛酸结构，而结构中的氨基分别被乙酰基，乙脒基（acetamidino，Am）和D-3-羟基丁酰基（D-3-hydroxybutyryl，Hb）所修饰。作为极具代表性的高密度修饰氨基糖，其全合成具有极大的挑战性。
尹健教授课题组经过近5年探索，首次完成了该三糖结构的全合成。以廉价易得的单糖为原料，首先完成了三个稀有氨基脱氧单糖砌块的合成。利用溶剂效应，邻基参与效应和电化学效应实现了高立体选择性糖苷化。通过保护基策略调整解决了以二酰胺葡萄糖醛酸作为糖基供体时分子内成环的问题。设计并制备了重要的三糖中间体，其正交保护体系保证了3-羟基丁酰基和乙脒基的选择性组装，顺利完成了目标三糖的合成，整个合成总计52步反应。此外为了在后期研究中探索稀有基团乙脒基的生物活性，该团队还利用共同中间体合成了无乙脒基的乙酰氨基三糖衍生物。
该项研究由简单单糖出发，通过对合成路线的精心设计，化繁为简地完成了目标三糖的合成，为其他高密度修饰的复杂寡糖合成提供了重要借鉴。这一研究成果被JACS选为当期的封面文章之一（Journal of the American Chemical Society, 2018, 140, 3120−3127）。
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