Org. Lett.报道福建物构所李纲课题组钯催化 C-H键羰基化构建苯并内酰胺化合物
导读
苯并内酰胺骨架是一类重要的分子结构。对于从碳氢键活化出发构建苯并内酰胺骨架的方法而言,一般很难采用非保护的一级胺作为底物。最近,福建物构所的李纲课题组在Org. Lett.上报道了非保护的一级胺导向的C-H键的羰基化反应,用于苯并内酰胺的构建中,文章DOI: 10.1021/acs.orglett.8b00786。
苯并内酰胺骨架广泛存在于天然产物和药物分子中。因此,高效地构建苯并内酰胺骨架是非常有价值的,该领域也一直引起人们的广泛关注。近年来,C-H键活化成为有机化学的热门领域,在构建多种分子结构中发挥着重要作用。受Fujiwara教授非导向型的普通芳烃的C-H键羰基化反应的启发,人们纷纷尝试通过过渡金属催化的C-H键活化构建苯并内酰胺骨架。然而,却鲜有利用烷基胺导向C-H键羰基化构建内酰胺的报道,这是由于尿素通常是反应中的主要产物(图 1)。
图 1:构建苯并内酰胺骨架的方法
通常采用的策略是使用保护型的烷基胺作为底物,或者引入其它导向基,实现苯并内酰胺骨架的构建。因此,发展一级氨基导向的C-H键的羰基化反应并用于苯并内酰胺的构建,是非常需要的。在此,福建物构所的李纲课题组报道了采用非保护的苄胺衍生物作为底物,在一级胺的导向下,实现了苯并内酰胺的构建(图 1)。
对于条件优化,作者选用苄胺 (1a)作为底物,对钯催化剂、氧化剂、添加剂、溶剂等条件进行了筛选。作者发现当使用0.1当量Pd(OAc)2作为催化剂, 2.5当量水合Cu(TFA)2作为氧化剂,DCE作为溶剂,在100 °C反应12 h为最优条件,分离产率达到89%(图2)。
图 2:条件优化
有了最佳条件后,作者测试了底物的适用范围。作者考察了芳环上不同取代的苄胺的反应情况(图 3)。从图3可以看出,体系具有非常好的官能团兼容性, 如甲氧基、甲基、氟、氯、溴、酯基、缩醛等都能得以兼容,并能以较高的收率得到苯并五元环内酰胺结构。此外,该方法学也可以用来构建苯并六元环内酰胺结构(2w)。
图 3:底物拓展
为了证明该方法学的实用性,作者还从底物3出发,合成(R)-PD 172939的核心骨架4,并取得了82%的分离收率,为 (R)-PD 172939的合成提供了新的路径(图 4)。
图 4:(R)-PD 172939核心骨架的构建
基于实验研究的结果和过去的报道,作者提出如下可能的机理:在氨基的导向下,Pd(II)与C-H键作用形成中间体I。I经CO配位、迁移插入生成中间体III,后者经去质子化、还原消除生成产物2a并释放Pd(0)。Pd(0)在Cu(II)氧化下重生Pd(II)。
图 5:可能的机理
综上所述,李纲课题组利用非保护的一级胺作为底物,经C-H键的羰基化反应实现了苯并内酰胺的构建。反应产率高,具有非常好的官能团兼容性。并且,反应可以应用到活性分子(R)-PD 172939的核心骨架的构建中。这些均显示了该反应具有一定的应用前景。
文章链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.8b00786
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