Org. Lett.：浙大丁寒锋课题组完成氢过氧化物-酮形式(±)-Steenkrotin B的全合成

撰稿 | 爽爽的朝阳            编辑 | 化学加

导读

最近，浙江大学丁寒锋教授课题组基于串联分子内羟醛缩合/乙烯基反向羟醛缩合/羟醛缩合过程，以简洁高效的方式实现了steenkrotin A的首次不对称全合成；近日，该课题组又完成了steenkrotin B（氢过氧化物-酮形式）的非对映选择性全合成（Doi: 10.1021/acs.orglett.8b01875），引起了对之前判定结构的质疑。

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Steenkrotins A（1）和B（2），是由Hussein及其同事于2008年从Croton steenkampianus中分离出的具有两种新骨架的二萜类化合物，二者均显示出了中等的抗血小板活性（Figure 1）。Steenkrotin A（1）的构型通过X射线衍射分析确证，其结构特征在于含有空间拥挤的四氢呋喃部分的[3,5,5,6,7]五环碳骨架；Steenkrotin B（2）的结构最初通过核磁确证，其结构特征在于含有一个高度氧化的过氧化物亚基嵌入[5,6,6,7]四环骨架内。两个分子均含有包含八个立体中心的[5,6,7]三环steenkrotane母核，其中六个是连续的，包括一个季碳中心。 Steenkrotins A和B的独特结构和潜在的重要生物活性，引起了对其开展全合成的兴趣。

（图片来源于Organic Letters）

 (±)-steenkrotin B 逆合成分析（Scheme 1）：

作者推测(±)-2中的内式过氧化物可能是由三环中间体3通过区域和非对映选择性的Schenck成烯反应构建的。乙烯基环氧化物-醛5经钛(III)催化的还原环化反应可以经中间态4转化得到3，其合成与pepluanol A的全合成类似。5的制备可以由6进行全官能化来获得，而6可以利用环庚烯酮7和Rawal's二烯8通过Diels-Alder反应构建。

（图片来源于Organic Letters）

[5,6,7]三环骨架3的构建（Scheme 2）：

作者以环庚烯酮9为原料，通过由Danishefsky及其同事改进的碘代方法以88％的收率得到α-碘烯酮10，然后与高烯丙基溴化锌11进行Negishi交叉偶联以74％收率得到烯酮7。在40 °C下，7和Rawal's二烯8进行Diels-Alder环加成，并在低温下用2 N盐酸水溶液淬灭反应后以83％的产率得到预期的cis-[6,7]双环二酮6作为单一非对映异构体。在C-6酮上进行区域选择性烯醇三氟甲磺酸酯化，然后通过CuI催化的交叉偶联得到12。在半缩酮形式下，C-11处的构型顺利翻转并在NaOMe条件下除去苯甲酰基（12→13a→13b）得到13b，经Dess-Martin氧化得到二酮14，然后在LDA作用下形成的烯醇化锂与ZnCl₂金属交换形成烯醇锌与丙酮反应得到单一非对映异构体加合物15。其Δ^6,7双键进一步区域选择性环氧化后，利用Lemieux−Johnson氧化反应将末端烯烃氧化裂解以56％收率得到乙烯基环氧化物-醛5。然后通过用Cp₂TiCl₂(cat.)/Zn/collidine·HCl处理5以89％的产率得到预期的三环二醇16。然而，利用n-Bu₃SnH/AIBN，n-Bu₃SnH/AIBNn-Bu₃SnH/Et₃B/O₂和SmI₂/HMPA条件进行羰基-烯烃自由基偶联会使收率显著降低。随后，利用TEMPO/NCS将C-3羟基区域选择性氧化以86％的收率得到酮3，其结构通过对其衍生物18的X射线晶体学分析确证。在此氧化反应中，其他氧化条件如PCC，Dess−Martin氧化，Swern氧化，SO₃·pyridine/DMSO和n-Pr₄RuO₄/NMO等更易氧化具有较高反应活性的C-7烯丙醇。

（图片来源于Organic Letters）

(±)-steenkrotin B的全合成（Scheme 3）：

在得到[5,6,7]三环骨架后，作者将注意力转向 (±)-steenkrotin B的全合成。由于3可能会发生逆向Aldol副反应，首先需要保护其两个羟基。然而，利用常规条件如TBSCl/Et₃N/DMAP或TBSOTf/2,6-lutidine保护羟基会形成四环20。最后，作者利用NaH和TBSCl在THF中回流处理3得到预期产物19。在标准Schenck成烯反应条件下，作者筛选了常用光敏剂和溶剂后，均未得到预期的内式过氧化物21；又尝试将19与由NaClO/H₂O₂和Na₂MoO₄/H₂O₂产生的单线态氧的化学源反应也未得到预期产物。此外，作者还发现19的Δ^5,6双键对Mukaiyama氢过氧化反应是惰性的。而具有更高活性的Δ^6,20外式双键的二烯酮26可用于实现这种转化。因此，用m-CPBA处理19以67％的收率得到β-环氧化物23，经LiHMDS/MeI处理在C-2位甲基化得到24。若不分离，在高温下24迅速发生差向异构化，并伴随着环氧化物自发开环产生25。在Burgess试剂作用下脱水以78％的收率得到26，而其他脱水条件如MsCl/DBU, SOCl₂/pyridine, p-TsOH和Martin’s脱水剂等会导致原料完全分解。

（图片来源于Organic Letters）

二烯酮26的区域选择性和非对映选择性氢过氧化研究（Table 1）：

作者首先尝试了使用钴(II)卟啉且Et₃SiH和PhSiH₃作为氢源进行反应，结果两项试验均以很低产率得到27，其结构通过X射线晶体学分析确证。受Mukaiyama，Isayama和Magnus等人工作的启发，作者对金属预催化剂进行了系统的筛选。通过实验发现，Co(acac)₂效果最佳，可以72％的产率得到27作为单一异构体；进一步加入化学计量的TBHP后产率提高到87％。使用氢化锰时，27收率降低，并形成大量25。而基于铁的氢过氧化反应，均未得到预期产物。

（图片来源于Organic Letters）

用HF·pyridine 脱去27硅醚保护基后，最终以74％的产率得到2'，其光谱数据与报道的天然来源的Steenkrotin B的光谱数据不一致。并且其结构已通过两步反应转化为27得到验证，但在2'中未检测到内式过氧化物亚结构，该结果表明2'是(±)-steenkrotin B (2)的氢过氧化物-酮形式。然而，尝试在各种酸性或碱性条件下将2'转换为(±)-2，27转换为28均告失败。另外，按照Hussein及其同事制备三乙酰衍生物的方法，用Ac₂O和吡啶处理2'会导致原料分解。由于天然样品无法进一步分析，steenkrotin B的结构仍然有待于确定。

小结：丁寒锋课题组开发了一种非对映选择性合成氢过氧化物-酮形式(±)-steenkrotin B（2'）的方法。其合成策略的关键步骤包括Diels−Alder反应，钛(III)催化的还原环化以及区域和非对映选择性氢过氧化反应。作者建立的合成策略和方法在构建结构复杂性方面具有较高的实用性，可广泛应用于其它相关天然产物的合成中。

丁寒锋教授课题组主页：http://mypage.zju.edu.cn/ding

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